Il profilo di safety di etravirina nei pazienti naïve Entrambi questi farmaci presentano, però, una bassa barriera genetica alle resistenze: è sufficiente, infatti, una mutazione per determinare resistenza all’intera classe. Dal punto di vista della tollerabilità, efavirenz si associa allo sviluppo di eventi avversi a livello neuropsichiatrico.     Etravirina, la cui indicazione è in associazione a un inibitore delle proteasi potenziato o a altri antiretrovirali, nel trattamento dell’infezione da virus HIV-1, in pazienti fortemente pretrattati, e con virus con mutazioni che conferiscono resistenza agli NNRTI di prima generazione o ai PI, possiede un profilo di safety superiore: i dati sulla sicurezza e la tollerabilità di etravirina provengono principalmente dai due studi di fase III, DUET 1 e 2. Nei due trial, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, etravirina 200 mg BID versus placebo è stata somministrata in associazione a darunavir (DRV)/r (600 mg/100 mg BID) + OBR (≥ 2 NRTI ± enfuvirtide).   Dagli studi DUET emerge che etravirina è generalmente ben tollerata, con un profilo simile a quello del gruppo placebo. La maggior parte degli eventi avversi legati al trattamento è stata di grado lieve o moderato. Anche alla settimana 96 (Katlama 2010) non sono state osservate differenze significative tra etravirina e placebo in merito all’incidenza di eventi avversi del sistema nervoso centrale (19% vs 21%) e psichiatrici (20% vs 21%), anche nei pazienti che avevano presentato in passato tali eventi. La tollerabilità neuropsichiatrica: i nuovi studi Di recente nuovi studi hanno approfondito il profilo di tollerabilità a livello del SNC della nuova molecola, con risultati interessanti. Nello studio SENSE - Efavirenz NeuropSychiatric Events versus Etravirine - randomizzato, in doppio cieco controllato versus placebo, 157 soggetti naïve con HIV-RNA > 5.000 copie/ml, hanno ricevuto etravirina 400 mg QD o efavirenz 600 mg QD + 2 NRTI.     Lo schema a base di etravirina, utilizzato in prima linea di trattamento (naive), a partità di efficacia virologica, determina minori eventi avversi neuropsichiatrici vs efavirenz 600 mg once daily + 2 NRTI: alla settimana 48 la percentuale di eventi avversi neuropsichiatrici è stata 6.3% per ETR e 21.5% per EFV, p=0.011).     Anche il profilo lipidico è stato migliore nei pazienti che hanno ricevuto ETR, meno pazienti hanno sviluppato eventi avversi di grado 3-4 in confronto ai pazienti che hanno ricevuto efavirenz. Nello studio UK SWITCH 38 pazienti con HIV-RNA <50 copie/ml, in trattamento con EFV 600 mg QD (+ 2NRTI) da più di 12 settimane e con sintomi neuropsichiatrici, hanno operato uno switch terapeutico a etravirina 400 mg QD (definito gruppo switch immediato) o placebo, mantenendo i 2 NRTI. Dopo ulteriori 12 settimane anche il gruppo placebo è passato ad etravirina 400 mg QD (gruppo switch ritardato).     Entrambi i bracci hanno mantenuto per tutta la durata dello studio la viremia soppressa. Nel gruppo switchato ad ETR gli effetti collaterali a livello del SNC sono diminuiti rispetto al baseline, mentre non vi sono state differenze nel gruppo che ha proseguito la terapia con EFV. Nel gruppo switchato a ETR è stata, inoltre, osservata una significativa riduzione di colesterolo totale e LDL.     Infine, dall’analisi dei questionari compilati dai pazienti inclusi negli studi DUET è emerso che i soggetti trattati con etravirina hanno riportato un significativo miglioramento nella qualità della vita rispetto al basale - benessere fisico e funzionale - in confronto al braccio placebo. Altri nuovi dati sulla safety Le reazioni di ipersensibilità si presentano nel 3-20% dei trattamenti con NNRTI, anche se spesso si tratta di manifestazioni di modesta entità. L’ipersensibilità ai farmaci è caratterizzata nella maggior parte dei casi dalla comparsa di un esantema maculo-papuloso diffuso, intensamente pruriginoso, accompagnato o meno da febbre. Raramente sono state descritte manifestazioni allergiche più tipiche quali orticaria e angioedema. Tutti i farmaci antiretrovirali possono dare ipersensibilità, ma questa è più frequentemente associata al trattamento con efavirenz e nevirapina, ad abacavir (3-5%) e, tra i PI, a nelfinavir e amprenavir (20%). Dermatite esfoliative gravi sono state descritte con nevirapina (4-8%) e amprenavir.     Gli eventi avversi più comuni con etravirina, negli studi DUET a 96 settimane verso placebo, che si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti trattati, sono stati diarrea (19% vs 24%), nausea (15% vs 14%) e rash di ogni tipo (21% vs 12%, p=0.0001). Gli eventi di rash durante il trattamento con etravirina si sono presentati soprattutto nelle prime 4 settimane di trattamento e si sono risolti con la prosecuzione del trattamento (durata media di 11 giorni). L’incidenza di rash dopo la settimana 48 è stata è stata 4% con ETR e 2% con placebo. Non si sono verificati nuovi casi rash di grado 3-4, reazioni di ipersensibilità e interruzioni dovute a rash. Le alterazioni dei parametri di laboratorio di grado 3 e 4 più comunemente riscontrate nel trattamento con etravirina sono state l'aumento di trigliceridi (11% vs 7%), di colesterolo totale (9% vs 6%), di colesterolo LDL (9% vs 8%). Lo studio SWITCH UK riporta una diminuzione significativa dei parametri lipidici dopo lo switch da efavirenz a etravirina.     Analoghi risultati sono stati registrati nello studio SENSE e nello studio SWITCH EE. In particolare nel SENSE, primo studio effettuato in pazienti naive, si è osservata a 48 settimane una riduzione sia del colesterolo totale (4.7 mmol/L vs 5.2 mmol/L) sia del colesterolo LDL (2.8 mmol/L vs 3. mmol/L) rispettivamente ETR e in EFV. Tali risultati si confermano anche nello studio SWITCH EE che mostra una riduzione significativa (-15% p < 0.002) dopo lo switch da EFV a ETR.