Il modello ha permesso di simulare le diverse progressioni di malattia con adeguata approssimazione stimando la transizione dei malati attraverso i diversi stadi di malattia. La simulazione è stata fatta iniziare per tutti i pazienti allo stadio di epatite cronica e per ciascuna strategia terapeutica sono state calcolate le probabilità di eventi clinici previsti dalla struttura del modello (basato a sua volta sui dati di storia naturale ed evoluzione dell'epatopatia presenti in letteratura): epatite cronica B; epatite cronica B con risposta virologica alla terapia; negativizzazione di HBsAg sierico; epatite cronica B con cirrosi compensata (CC); CC con risposta virologica alla terapia; cirrosi clinica scompensata; carcinoma epatocellulare (HCC); trapianto di fegato e decesso.

La stima dell'attuale allocazione dei trattamenti alla diverse tipologie di trattamento nella pratica clinica in Italia, in accordo con le linee guida Europee e Italiane [1, 3], è stata ottenuta dai dati di una ricerca di mercato del 2013 [10]:

■	Peg-IFN 1a linea / Tenofovir 2a linea = 33.3%;
■	Entecavir 1a linea / Tenofovir 2a linea = 33.3%;
■	Tenofovir 1a linea / Entecavir 2a linea = 26.0%;
■	Telbivudina 1a linea / Tenofovir 2a linea = 2.7%
■	Adefovir 1a linea / Tenofovir 2a linea = 1.3%;
■	Lamivudina 1a linea / Tenofovir 2a linea = 2.7%.

L'utilizzo di TDF è stato considerato come opzione di seconda linea in tutti i casi di fallimento da parte degli altri farmaci (Peg-IFN, ETV, Telbivudina, Adefovir e Lamivudina) sia in considerazione dei risultati della prima valutazione farmaco-economica (che dimostrava a fronte di esiti clinici confrontabili un significativo risparmio economico in caso di TDF), che in base alle raccomandazioni delle Società Scientifiche Europea ed Italiana. La valutazione del budget impact è stata fatta tenendo valido sin dal 1° anno un nuovo scenario di approccio terapeutico nel quale:

Figura 3

Il modello ha simulato l’efficacia dei trattamenti in termini di risposta virologica, negativizzazione del HBsAg sierico, recidiva di epatite e sviluppo di resistenza antivirale sulla base dei dati degli studi clinici randomizzati e osservazionali [1,3, 14-20]; analogamente le probabilità di progressione di malattia sono state estrapolate dai dati di letteratura [9, 21-24]. Per condurre l'analisi sono stati applicati i costi relativi dei farmaci, del monitoraggio dei pazienti e alla gestione degli stadi di malattia clinica facendo riferimento alle tariffe pubblicate in letteratura [11, 26-27].

Figura 4

Nella Figura 4 è riportata la stima dell’impatto sul budget del SSN dell'approccio terapeutico proposto: l'impatto è stato valutato sin dal momento dell’inizio della terapia con Peg-IFN. Ciò ha comportato un aumento dei costi nel primo anno di cura a causa dell'utilizzo del Peg-IFN, mentre i costi si sono significativamente ridotti negli anni successivi, in quanto una quota di pazienti non ha più necessitato di cura perché guarito con il primo ciclo di trattamento e la restante parte di pazienti non responsivi al Peg-IFN ha ricevuto un trattamento efficace e meno costoso con TDF. In termini di impatto totale sul budget, l’adozione della strategia con Peg-IFN + stopping rule alla 12^a settimana seguita da TDF a tempo indeterminato è risultata determinare un risparmio a 5 anni di circa 19.3 milioni di Euro (risparmio del 5%) e il beneficio di questa strategia terapeutica diventa evidente fin dal secondo anno di cura.

Tabella 1

Nella Tabella 1 vengono riportati i costi totali, stimati per l’intera popolazione Italiana di pazienti con epatite cronica B HBeAg-negativa, dovuti alla combinazione delle diverse opzioni di trattamento in uso nel 2013 (Current Mix) e l'ipotetica terapia sequenziale (Peg-IFN + stopping rule alla 12^a settimana e passaggio al TDF in caso di non risposta, Future Mix) con ampliamento dell'uso di Peg-IFN in prima linea anche in un 25% dei pazienti, che attualmente inizierebbero con NA. Come si può osservare dal 2014 (2° anno di applicazione della nuova strategia nella simulazione) le differenze fra Future Mix e Current Mix portano ad un significativo risparmio.

Figura 5

Dal momento che nella simulazione, la percentuale di sostituzione di NA con Peg-IFN combinato alla stopping rule rappresenta un parametro chiave, abbiamo esplorato come variazioni della percentuale di cambiamento di approccio terapeutico (inizio con Peg-IFN invece che con NA) possano influenzare il risultato di impatto sul budget del SSN. A tal scopo sono stati esplorati otto diversi scenari con una percentuale di variazione dell'approccio terapeutico progressivamente crescente dal 10% all’80%. Il risparmio associato all’introduzione della strategia con Peg-IFN combinato alla stopping rule cresce proporzionalmente alla percentuale di cambiamento dell'approccio terapeutico (Figura 5). È possibile osservare che, anche a percentuali di sostituzione molto basse (10%), vi è un risparmio pari a circa € 9.4 milioni dopo 5 anni di trattamento. Infine, a fronte di una sostituzione dei NA pari all’80%, l’impatto sul budget del SSN risulta in un risparmio di circa € 55.7 milioni su 5 anni.