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Trimestrale di aggiornamento medico
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N.3 2018
Percorsi clinici

La rivoluzione della risonanza magnetica nello studio dell’epatocarcinoma

Riccardo Faletti, Marco Gatti,
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Istituto di Radiologia, Università degli Studi di Torino

L’epatocarcinoma (HCC) è il quinto tumore più comune negli uomini, il nono nelle donne ed è la seconda causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo (1). L’epatocarcinogenesi è un evento multi-step, durante il quale la densità cellulare aumenta, le cellule di Kupfer diminuiscono, i noduli si ingrandiscono e si verificano cambiamenti cellulari ed emodinamici, passando dal nodulo rigenerativo al nodulo displasico per arrivare all’HCC conclamato. La diagnosi di HCC può essere difficile e spesso richiede l’uso di una o più modalità di imaging ed è basata sull’identificazione della tipica vascolarizzazione dell’HCC caratterizzata da wash in arterioso e “apparente” wash out portale e/o tardivo. Infatti, nella fase finale dell’epatocarcinogenesi, l’apporto di sangue al tumore è costituito da arterie non triadali o non appaiate e dalla capillarizzazione dei sinusoidi, con ridotta o assente irrorazione sanguigna portale. Tali alterazioni emodinamiche si possono identificare mediante l’imaging in Tomografia Computerizzata (TC) e in Risonanza Magnetica (RM) e sia le linee guida europee (2) sia quelle americane (3) hanno approvato tali tecniche per la diagnosi dei noduli di diametro superiore al cm, anche in assenza di riscontro istologico. Tuttavia, un comportamento vascolare atipico è abbastanza comune nei piccoli (< 2 cm) noduli e quasi un terzo di quest’ultimi sono maligni.

In parallelo alle alterazioni emodinamiche vi sono anche differenti alterazioni cellulari (ad es. l’alterazione dell’espressione di proteine di membrana, quale il trasportatore anionico organico di polipeptidi - OATP) che possono essere studiate con la RM. Le più recenti innovazioni in ambito di RM sono sicuramente legate all’imaging funzionale, tra cui si annoverano le sequenze pesate in diffusione, i mezzi di contrasto epatobiliari, la perfusione, l’elastografia e la radiomica.

Come riporta una recente metanalisi (4) la RM, soprattutto grazie alla sua multiparametricità e all’utilizzo di mezzi di contrasto organo specifici, si è rivelata avere una maggiore sensibilità rispetto alla TC (differenza del 9% [IC, 7 - 12%]) e tale differenza è risultata ancora maggiore per lesioni inferiori a 2 - 3 cm (differenza del 17% [IC 13 - 21%]) e in tale subset di lesioni l’utilizzo del mezzo di contrasto epatospecifico aumenta ulteriormente la detection rate (25% [IC, 19 - 31%]). Vengono di seguito trattate le più recenti innovazioni in ambito di RM epatica.

Diffusione

La diffusione (DWI) è una sequenza di RM funzionale che permette di caratterizzare i tessuti biologici in base alle proprietà di diffusione delle molecole d’acqua, consentendo di ottenere informazioni sulla cellularità dei tessuti e sull’integrità delle membrane cellulari.

In un tessuto ad elevata cellularità, la maggiore densità di membrane cellulari riduce la diffusione “apparente” dei protoni d’acqua, per cui la diffusione può essere considerata relativamente “ristretta”. Più semplicemente, la “restrizione di diffusione” si riferisce a un’intensità del segnale superiore a quella del parenchima circostante (il fegato, ad esempio) su immagini di RM. La DWI aggiunge informazioni utili sia di tipo qualitativo sia quantitativo (con il calcolo del coefficiente di diffusione apparente - ADC - un valore che riflette la diffusività del tessuto) alle sequenze standard di RM, ha tempi di acquisizione brevi ed inoltre non richiede l’uso di mezzo di contrasto.

Una recente meta-analisi (5) ha dimostrato che la combinazione di RM, DWI e mezzo di contrasto epatospecifico ha migliorato significativamente sia l’accuratezza diagnostica sia la specificità nella diagnosi di HCC in pazienti con malattie epatiche croniche. Diversi studi sottolineano l’importanza che la DWI aggiunge alle sequenze basali, ma bisogna sempre tenere conto del fatto che la sua sensibilità è strettamente dipendente con la funzionalità epatica (maggiore negli stadi di Child-Pugh A e B) e con la differenziazione cellulare (maggiore nelle lesioni meno differenziate).

Mezzi di contrasto

Il gadolinio è uno ione paramagnetico che accorcia il tempo di rilassamento T1 nei tessuti e, pertanto, determina un aumento (iperintensità) dell’intensità del segnale. Sulla base della biodistribuzione, esistono tre categorie di mezzi di contrasto a base di gadolinio: extracellulari o interstiziali, intravascolari e intracellulari o organo-specifici, a quest’ultima categoria appartengono i mezzi di contrasto epatospecifici (6). I mezzi di contrasto extracellulari e intracellulari sono i più comunemente usati nell’imaging epatico (Figura 1). La principale differenza tra tali mezzi di contrasto è legata alla differente farmacocinetica.

I mezzi di contrasto extracellulari vengono rapidamente rimossi dallo spazio intravascolare e attraverso i capillari giungono nello spazio extracellulare, successivamente vengono eliminati principalmente per escrezione renale e hanno una dinamica paragonabile a quella dei mezzi di contrasto iodati utilizzati nella TC. In sintesi, entrano nel fegato attraverso l’arteria e la vena portale e vengono ridistribuiti liberamente nello spazio interstiziale, consentendo la valutazione delle lesioni epatiche in base al criterio diagnostico vascolare. Tuttavia, in parallelo alle alterazioni emodinamiche, nel corso del processo di cancerogenesi multistep dell’epatocacinoma vi sono anche alterazioni cellulari, tra le quali è di fondamentale importanza la diminuzione graduale durante le differenti fasi dell’epatocarcinogenesi del trasportore anionico organico di polipeptidi (OATP) sulla membrana cellulare. Grazie alle loro caratteristiche lipofile, i mezzi di contrasto epatospecifici, dopo la distribuzione intravascolare/interstiziale, entrano negli epatociti funzionanti, sono metabolizzati ed escreti nella bile attraverso l’OATP 8: di conseguenza, i noduli con espressione OATP bassa o nulla (HCC e noduli displasici ad alto grado) non captano il mezzo di contrasto ed appaiono ipointensi nella fase epatobiliare.

Una recente meta-analisi (7) ha dimostrato che i mezzi di contrasto epatospecifici garantiscono un incremento della sensibilità nell’identificazione dell’epatocarcinoma di circa il 10-15% rispetto all’utilizzo di mezzi di contrasto extracellulari. Gli attuali mezzi di contrasto epatospecifici in commercio sono l’acido gadobenico (Gd-BOPTA, MultiHance®, Bracco, Milano, Italia), e l’acido gadoxetico (Gd-EOB-DTPA, Primovist®, Bayer Schering Pharma, Berlino, Germania), il primo ha un’escrezione epato-biliare pari al 2%-4% e la fase epatobiliare viene acquisita 120 minuti dopo l’iniezione, differentemente l’acido gadoxetico ha un assorbimento epatico di circa il 50% e permette un’acquisizione circa 20 minuti dopo l’iniezione di mdc. In sintesi i mezzi di contrasto epatobiliare hanno quindi diversi vantaggi nello studio dell’HCC, tra cui: 1) maggiore sensibilità per la diagnosi di HCC, in particolare per lesioni inferiori a 2 cm; 2) migliore caratterizzazione di lesioni dotate di wash in, ma senza wash out apparente nelle successive fasi contrastografiche; 3) possibilità di distinguere tra lesioni arterializzate e pseudolesioni; 4) individuazione di lesioni evidenziabili solamente nella fase epatobiliare, in assenza di alterazioni della vascolarizzazione che possono rappresentare lesioni precancerose o borderline.

Perfusione RM

La base dell’imaging perfusionale è l’utilizzo di un dataset di immagini acquisite a cadenza regolare a partire da pochi secondi dopo l’iniezione di mezzo di contrasto. Tale tecnica è utilizzata per studiare nel tempo l’enhancement del tessuto/lesione bersaglio, potendo così andare al di là di quella che è la risoluzione della RM, analizzando la microcircolazione tessutale (8). La RM perfusionale può pertanto quantificare il microcircolo epatico e delle lesioni epatiche. Analizzando la cinetica del mezzo di contrasto, che riflette i cambiamenti fisiopatologici che avvengono all’interno dell’organo/lesione bersaglio, la risonanza magnetica perfusionale può quindi fornire biomarcatori di imaging che permettono di studiare la cirrosi epatica (nei differenti stadi), individuare e caratterizzare lesioni epatiche (diagnosi differenziale e grading), valutare le terapie anti-angiogeniche e la vitalità tumorale dopo terapie locoregionali.

Nel complesso la risonanza epatica perfusionale può potenzialmente estendere la valutazione qualitativa, applicando metriche quantitative per descriverne il comportamento vascolare. Tale tecnica risulta tuttavia ancora a uno stato embrionale e prettamente utilizzata nell’ambito della ricerca, anche se si sono ottenuti risultati altamente promettenti e nuove tecniche, sequenze e scanner sono in via di sviluppo per provare a rendere più consistente tale valutazione, per migliorare ed estendere lo studio della perfusione in RM, come biomarcatore del grado di malignità, della prognosi e della risposta alla terapia.

Elastografia RM

L’elastografia RM è una tecnica utilizzata per la valutazione quantitativa delle proprietà meccaniche dei tessuti in vivo. In particolare, in ambito epatico può essere utilizzata per la valutazione della fibrosi epatica e del conseguente aumento della rigidità tissutale. Questa tecnica si basa sull’applicazione di onde meccaniche (generate attraverso la macchina) alla regione di interesse (il fegato) (9).

L’utilizzo di tale tecnica permette sia di valutare il grado di fibrosi epatica sia di differenziare i noduli maligni e benigni nel fegato. Recenti studi hanno rivelato come la rigidità del tumore sia più elevata nell’HCC moderato/ben differenziato rispetto ad HCC scarsamente differenziati, senza tuttavia riscontrare alcuna correlazione con la rigidità del parenchima epatico, l’invasione vascolare e l’incapsulamento tumorale. Un’altra importante applicazione della elastografia riguarda la valutazione della risposta al trattamento e in particolare il trattamento loco-regionale sia radio- e chemio-embolizzazione sia ablazione a radiofrequenza.

Nel complesso, nonostante alcuni limiti, l’elastografia RM rimane una tecnica promettente non solo per la valutazione della fibrosi epatica, ma anche nello spettro della diagnosi e della prognosi dell’HCC.

Radiomica

La radiomica rappresenta la possibilità di convertire immagini radiologiche in dati numerici. Tali dati hanno il potenziale di scoprire caratteristiche della malattia che non possono essere apprezzate ad occhio nudo (10). L’ipotesi centrale della radiomica è che algoritmi di imaging distintivi riflettano la fisiopatologia sottostante e che queste relazioni possano essere rivelate attraverso analisi quantitative delle immagini e quindi fornire informazioni preziose per la medicina personalizzata. I problemi principali, tuttora in essere, nell’approccio della radiomica alla risonanza sono dovuti alle differenze nelle apparecchiature, alla fase di contrasto scelta per l’analisi e al tipo di segmentazione utilizzata.

Recentemente, sono stati pubblicati studi preliminari sulla possibilità di utilizzare l’analisi della texture in RM per valutare la malignità dell’HCC o per prevedere la progressione dei noduli ipovascolari. La radiomica sembra tuttavia offrire una gamma pressoché illimitata di biomarcatori di immagini che potrebbero potenzialmente contribuire alla diagnosi, alla valutazione della prognosi, alla previsione della risposta al trattamento e al monitoraggio dello stato di salute della malattia. Ulteriori studi e convalide saranno fondamentali per valutarne l’effettiva fattibilità e consistenza.

Conclusioni

In sintesi la RM del fegato rappresenta uno strumento cruciale per l’individuazione e la caratterizzazione di lesioni epatiche focali ed in particolare l’HCC. I principali vantaggi della RM sono l’elevato contrasto intrinseco, l’assenza di radiazioni ionizzanti e la possibilità di eseguire tecniche di imaging funzionali e avanzate; questi ultimi consentono di aggiungere informazioni qualitative e quantitative alle sequenze anatomiche convenzionali e ai protocolli clinici di routine, offrendo così ulteriori informazioni complete sulla biologia, il comportamento e la prognosi dell’HCC.

Bibliografia

  1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5):E359-386.
  2. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 018;69(1):182-236.
  3. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018; 67(1):358-80.
  4. Chou R, Cuevas C, Fu R, et al. Imaging Techniques for the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 162(10):697-711.
  5. Li X, Li C, Wang R, et al. Combined Application of Gadoxetic Acid Disodium-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Diffusion-Weighted Imaging (DWI) in the Diagnosis of Chronic Liver Disease-Induced Hepatocellular Carcinoma: A Meta- Analysis. PloS One. 2015; 10(12):e0144247.
  6. Choi J-Y, Lee J-M, Sirlin CB. CT and MR Imaging Diagnosis and Staging of Hepatocellular Carcinoma: Part II. Extracellular Agents, Hepatobiliary Agents, and Ancillary Imaging Features. Radiology. 2014; 273(1):30-50.
  7. Lee YJ, Lee JM, Lee JS, et al. Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2015; 275(1):97-109.
  8. Thng CH, Koh TS, Collins DJ, Koh DM. Perfusion magnetic resonance imaging of the liver. World J Gastroenterol. 2010; 16(13):1598-609.
  9. Venkatesh SK, Yin M, Ehman RL. Magnetic resonance elastography of liver: technique, analysis, and clinical applications. J Magn Reson Imaging JMRI. 2013; 37(3):544-55.
  10. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: Images Are More than Pictures, They Are Data. Radiology. 2015; 278(2):563-77.

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