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N.1 2019
Percorsi clinici

L’eradicazione del virus dell’epatite C per il controllo glicemico nel paziente con dismetabolismo glucidico

Giorgio Maria Saracco, Cattedra di Gastroenterologia, Scuola di Medicina di Torino

Secondo una recente metanalisi (1), nei pazienti con epatite cronica da virus C, il raggiungimento della SVR (Sustained Virological Response), cioè la clearance virale 12 settimane dopo la fine della terapia (non importa se con interferone + ribavirina o con farmaci antivirali diretti, DAA), riduce in modo significativo l’incidenza di insulinoresistenza (IR) durante il follow-up; questo si riflette in una frequenza diminuita di diabete mellito (DM) negli anni successivi all’eradicazione virale.

Ciò che rimane ancora controverso è il ruolo che gioca l’ottenimento della SVR nei pazienti HCV+ con intolleranza glicidica (IFG) o DM conclamato. In effetti, il meccanismo con cui l’eradicazione virale determinerebbe il miglioramento dei parametri biochimici del paziente HCV+ con DM o IFG non è ancora stato chiarito; un’ipotesi potrebbe essere che tale miglioramento in realtà non sia tanto legato alla guarigione virale quanto al miglioramento della fibrosi epatica che ne consegue.

Il ruolo diretto del virus C

Il DM che insorge come complicanza di una fibrosi epatica avanzata è una condizione clinica ben conosciuta, definita come “diabete epatogeno”; sebbene la sua patogenesi non sia perfettamente conosciuta, si pensa che il fattore causale sia l’IR periferica ed intra-epatica nonché l’iperinsulinismo legato al ridotto catabolismo o agli shunt porto-sistemici.

Tuttavia, l’eziologia dell’epatopatia cronica rimane importante: il virus C in particolare sembra avere un ruolo diretto nell’indurre IR e DM mediante inibizione recettoriale dell’insulina, indipendentemente dall’età del paziente o dallo stadio di malattia, mentre altri agenti causali di epatopatia come l’alcool o il virus B richiedono la presenza di cirrosi (2).

Oltre all’incertezza su come l’eradicazione virale agirebbe sul dismetabolismo glicidico, vi è la scarsità di studi prospettici con casistiche adeguate e follow-up appropriato sull’outcome dei pazienti con IFG o DM guariti dall’infezione virale.

Gli effetti dell’eradicazione virale

Per quanto riguarda i pazienti con IFG, due recenti studi prospettici italiani (3, 4) eseguiti su pazienti con fibrosi avanzata e genotipo 1, trattati con DAA, hanno dimostrato come la clearance virale sia associata ad una riduzione significativa della glicemia, dell’emoglobina glicata (HbA1c) e dell’IR senza variazioni significative del BMI pre e post-terapia. La bassa numerosità campionaria e l’assenza di follow-up non consentono tuttavia di addivenire a conclusioni certe riguardo l’efficacia duratura della terapia antivirale sul dismetabolismo glicidico.

Finora, lo studio con la casistica di pazienti diabetici più ampia (5) è di tipo retrospettivo con un follow-up massimo di 15 mesi dopo la fine della terapia con DAA e presenta dei limiti di riproducibilità in quanto eseguito su una popolazione selezionata (veterani di guerra), prevalentemente maschile (97%) e sovrappeso (BMI >30). Secondo i dati forniti, l’eradicazione virale ha determinato un miglioramento del controllo glicemico significativo a 12 mesi dal raggiungimento dell’SVR rispetto ai controlli non guariti; tale miglioramento ha indotto una diminuzione del dosaggio dei farmaci anti-glicemici, soprattutto di insulina.

Dati simili sono stati ottenuti in un recente studio prospettico italiano (6) su 101 pazienti diabetici con epatite cronica da virus C sottoposti a terapia antivirale e guariti dall’infezione; si è osservato un miglioramento significativo dei valori glicemici a digiuno (Figura 1) e dell’HbA1c (Figura 2), con conseguente riduzione della terapia anti-diabetica; tale dato non è stato osservato in un gruppo di controllo composto da pazienti diabetici HCV+ non guariti o non trattati.

Le due popolazioni (guariti e non guariti) erano comparabili prima della terapia per i fattori influenzanti l’outcome della malattia diabetica (BMI, circonferenza addominale, rapporto circonferenza vita/fianchi, fumo, terapia antidiabetica). Inoltre, lo stile di vita (dieta + esercizio fisico) non ha influenzato il risultato; i pazienti guariti hanno addirittura dimostrato un incremento - seppur non significativo - del BMI medio a fine follow- up, rispetto ai pazienti non guariti.
Secondo uno studio egiziano (7) condotto su 460 pazienti diabetici con HCV genotipo 4, i fattori predittivi di mancato miglioramento del pattern glicemico sono la famigliarità per DM, la concomitante presenza di cirrosi Child B e la lunga durata della malattia diabetica.

Il follow-up post-eradicazione

Il principale problema di questi studi è il periodo di follow-up post-eradicazione che non è sufficiente per determinare se l’effetto acquisito (diminuzione significativa della glicemia a digiuno e dell’Hb glicata) rimanga costante nel tempo; è pertanto necessario un accurato monitoraggio longitudinale di questi pazienti prima di stabilire un’efficacia consolidata. A tal proposito, secondo un recente studio retrospettivo (8) su pazienti con SVR post-DAA seguiti fino a 3 anni, l’effetto benefico della clearance virale sul controllo glicemico nei pazienti diabetici è solo transitorio, in particolare nei pazienti cirrotici.

Ovviamente, per giungere a conclusioni significative occorre aspettare i risultati del follow-up a lungo termine di studi prospettici con casistiche adeguate. Tali risultati non devono comprendere solo l’aspetto biochimico ma soprattutto l’aspetto clinico; in altre parole, l’end point principale da verificare riguarderà il quesito se l’eventuale miglioramento del controllo glicemico avrà un impatto importante sull’outcome della malattia epatica e della malattia diabetica.

 

Bibliografia

  1. Cacoub P, Desbois AC, Comarmond C, et al. Impact of sustained virological response on the extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C: a meta-analysis. Gut 2018; 67:2025-2034.
  2. Vanni E, Bugianesi E, Saracco G. Treatment of type 2 diabetes mellitus by viral eradication in chronic hepatitis C: myth or reality? Dig Liver Dis 2016; 48:105-111.
  3. Adinolfi LE, Nevola R, Guerrera B, et al. HCV clearance by direct-acting antiviral treatment and impact on insulin resistance in chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2018; 33:1379-1382.
  4. Salomone F, Catania M, Montineri A, et al. Hepatitis C virus eradication by direct antiviral agents improves glucose tolerance and reduces post-load insulin resistance in nondiabetic patients with genotype 1. Liver Int 2018; 38:1206-1211.
  5. Hum J, Jou JH, Green PK, et al. Improvement in glycemic control of type 2 diabetes after successful treatment of Hepatitis C Virus. Diabetes Care 2017; 40:1173-1180.
  6. Ciancio A, Bosio R, Bo S, et al. Significant improvement of glycemic control in diabetic patients with HCV infection responding to direct-acting antiviral agents. J Med Virol 2018; 90:320-327.
  7. Dawood AA, Nooh MZ, Elgamal AA. Factors associated with improved glycemic control by direct-acting antiviral agent treatment in Egyptian type 2 diabetes mellitus patients with chronic hepatitis C genotype 4. Diabetes Metab J 2017; 41:316-321.
  8. Weidner P, Boettche D, Zimmerer T, et al. Impact of Direct Acting Antiviral (DAA) treatment on glucose metabolism and reduction of pre-diabetes in patients with chronic hepatitis C. J Gastrointestin Liver Dis 2018; 27:281-289.

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