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N.4 2020
Percorsi clinici

Impatto della steatosi epatica non alcolica sulla malattia renale cronica

Giovanni Targher Sezione di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina, Università ed Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona

 

La steatosi epatica non alcolica, nota con l’acronimo inglese di NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease), rappresenta l’epatopatia cronica di più frequente riscontro nella pratica clinica sia in Europa che negli USA, ed è presente in circa il 25% della popolazione generale e in circa il 70% dei pazienti affetti da diabete tipo 2 (1).

La NAFLD si associa frequentemente a sovrappeso/ obesità, aumentata resistenza insulinica e sindrome metabolica, che svolgono, a loro volta, un ruolo fondamentale nello sviluppo e progressione della NAFLD (1). Di conseguenza, non deve sorprendere il fatto che esista anche uno stretto legame tra la NAFLD e lo sviluppo di complicanze croniche vascolari, come la malattia cardiovascolare e la malattia renale cronica (CKD stadio ≥ 3, anche nota come insufficienza renale cronica) (2, 3).

L’insufficienza renale cronica, definita come riduzione del filtrato glomerulare stimato (e-GFR) <60 ml/min/1.73m2, è una patologia cronica progressiva in costante aumento in molte parti del mondo; si associa ad aumentata mortalità ed elevato rischio di sviluppare insufficienza renale terminale (con necessità di trattamento dialitico) e altre complicanze d’organo (4). Il suo incremento progressivo è dovuto verosimilmente all’invecchiamento della popolazione e alla crescente prevalenza di malattie croniche invalidanti (tra cui ipertensione, diabete ed obesità). È stato stimato che circa il 15% della popolazione adulta mondiale sia affetta da insufficienza renale cronica (ma tale patologia è presente in oltre il 25% nelle persone di oltre 65 anni) (4).

Il possibile legame tra NAFLD e insufficienza renale cronica ha recentemente attirato un notevole interesse scientifico (3). Nel corso dell’ultimo decennio, numerosi studi hanno documentato che la NAFLD si associa ad aumentato rischio di insufficienza renale cronica sia nella popolazione generale che in quella affetta da diabete mellito (3). L’esistenza di una associazione tra NAFLD ed insufficienza renale cronica è stata confermata anche da una recente meta-analisi che ha incluso 9 studi prospettici per un totale di circa 97.000 individui (~35% con NAFLD), seguiti per un follow-up di 5 anni (5).

I risultati hanno documentato che la NAFLD si associava ad un rischio significativamente elevato di sviluppare insufficienza renale cronica (rischio relativo 1.37, 95% intervallo di confidenza 1.20-1.53) e che tale rischio era ancora più elevato nei pazienti con NAFLD più severa (in particolare in quelli con maggiore severità di fibrosi epatica documentata mediante l’uso dei marcatori indiretti di fibrosi) (5).

L’associazione tra NAFLD e insufficienza renale cronica era indipendente dalla presenza di ipertensione, diabete ed altri fattori di rischio cardio-renali (5). Dopo la pubblicazione di questa meta-analisi, ulteriori studi condotti su ampie coorti di popolazione europee ed americane hanno confermato l’esistenza di una significativa associazione fra NAFLD e rischio di insufficienza renale cronica. Per esempio, in una ampia coorte di soggetti americani (>1 milione di partecipanti), Park et al. hanno riportato in pazienti con NAFLD un rischio aumentato di circa il 40% di sviluppare insufficienza renale cronica durante un follow-up di oltre 10 anni e che questo rischio era indipendente da età, ipertensione, diabete ed altri fattori di rischio concomitanti (6). Analoghi risultati emergono da una coorte di circa 100.000 soggetti tedeschi seguiti per 10 anni di follow-up (7). Una analisi post-hoc di un trial clinico ha inoltre documentato che il miglioramento e/o risoluzione della steatoepatite non alcolica all’esame istologico, indotto dalle modifiche dello stile di vita durante un periodo di 1 anno, si associava ad un significativo miglioramento dei valori di e-GFR (8).

La Figura 1 riassume i possibili meccanismi fisiopatologici tramite cui la NAFLD potrebbe contribuire allo sviluppo del danno renale e cardiovascolare. Le strette ed intricate interconnessioni biologiche che esistono tra NAFLD, resistenza insulinica, obesità addominale e alterazioni del microbiota intestinale rendono particolarmente complicato distinguere i meccanismi fisiopatologici alla base dell’associazione tra NAFLD e rischio di insufficienza renale cronica (e malattia cardiovascolare).

Pur tuttavia, la NAFLD, specie nelle sue forme istologiche più severe, può contribuire allo sviluppo del danno renale e vascolare attraverso il rilascio da parte del fegato di molteplici mediatori pro-infiammatori, pro-ossidanti e pro-aterogeni; il peggioramento della resistenza insulinica e l’induzione di ipertensione e dislipidemia aterogena.  Per un approfondimento dei potenziali meccanismi fisiopatologici che legano la NAFLD con lo sviluppo dell’insufficienza renale cronica rimandiamo alla lettura di rassegne recentemente pubblicate (9, 10).

Conclusioni

Sulla base dell’evidenza attualmente disponibile in letteratura, esiste una significativa associazione tra NAFLD e aumentato rischio di sviluppare insufficienza renale cronica. Tale rischio è indipendente dalla coesistenza dei principali fattori di rischio cardio-renali e sembra peggiorare in relazione alla severità della NAFLD (specialmente la severità della fibrosi epatica). Questi dati suggeriscono pertanto la necessità di un monitoraggio della funzionalità renale (mediante la misurazione periodica di e-GFR) e di una diagnosi precoce delle complicanze renali oltre a quelle cardiovascolari in tutti i pazienti affetti da NAFLD per consentire l’avvio di terapie farmacologiche efficaci in grado di rallentarne la progressione. Ciò permetterà di migliorare l’uso delle risorse sanitarie e ridurre l’insorgenza delle complicanze renali e vascolari in tali pazienti.

Bibliografia

  1. Lonardo A, Bellentani S, Argo CK, et al. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups. Dig Liver Dis 2015; 47:997-1006.
  2. Targher G, Byrne CD, Tilg H. NAFLD and increased risk of cardiovascular disease: clinical associations, pathophysiological mechanisms and pharmacological implications. Gut 2020; 69:1691-1705.
  3. Targher G, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging driving force in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2017; 13:297-310.
  4. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al; ISN Global Kidney Health Summit participants. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet 2017; 390:1888-1917.
  5. Mantovani A, Zaza G, Byrne CD, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of incident chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism 2018; 79:64-76.
  6. Park H, Dawwas GK, Liu X, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of incident advanced chronic kidney disease: a propensity-matched cohort study. J Intern Med 2019; 286:711-722.
  7. Kaps L, Labenz C, Galle PR, et al. Non-alcoholic fatty liver disease increases the risk of incident chronic kidney disease. United European Gastroenterol J 2020 Jul 23: 2050640620944098. doi:10.1177/2050640620944098. Epub ahead of print.
  8. Vilar-Gomez E, Calzadilla-Bertot L, Friedman SL, et al. Improvement in liver histology due to lifestyle modification is independently associated with improved kidney function in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45:332-344.
  9. Meex RCR, Watt MJ. Hepatokines: linking nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Nat Rev Endocrinol 2017; 13:509- 520.
  10. Byrne CD, Targher G. NAFLD as a driver of chronic kidney disease. J Hepatol 2020; 72:785-801.

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