Bacilli Gram negativi non fermentanti, non solo "i soliti noti"...

Tra i bacilli Gram negativi non fermentanti (NFGNB), Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii sono gli agenti patogeni isolati più frequentemente, immediatamente seguiti e con ruolo crescente da Stenotophomonas maltophilia.

L’interesse per questi microrganismi è andato crescendo durante la pandemia SARS-CoV-2 a causa del loro frequente isolamento soprattutto nei pazienti con prolungata ospedalizzazione, in particolare nei reparti di Terapia Intensiva, sottoposti a prolungata ventilazione invasiva e a trattamenti antimicrobici. Tuttavia, nel corso degli ultimi anni, grazie anche ai costanti e importanti progressi nelle tecniche di diagnosi microbiologica, come ad esempio l’utilizzo di metodologie di identificazione che si avvalgono della spettrometria di massa a desorbimento/ionizzazione assistita da laser a matrice (MALDI-TOF MS), sono state sempre più frequentemente riportate nella letteratura sindromi cliniche causate da un ulteriore insieme di NFGNB, meno frequenti di P. aeruginosa, A. baumannii e S. maltophilia, ma comunque in grado di poter causare importanti quadri di patologia e in particolare come responsabili di infezioni correlate alla assistenza, nel contempo mostrando la capacità di presentare rilevanti e complessi fenotipi di antimicrobico resistenza. Tra questi stanno iniziando a rivestire un ruolo crescente specie quali Achromobacter, Burkholderia, Elizabethkingia, Chryseobacterium, Brevimundimonas, Sphingomonas, ma anche Alcaligenes, Ralstonia, Cupriavidus, Ochrobactrum, Aeromonas, Roseomonas (Tabella 1).

Questi microrganismi generalmente sono ampiamente distribuiti nell’ambiente, prosperando nel suolo, sulle piante, nelle riserve idriche quali fiumi, laghi ma anche in ambiente marino. Inizialmente, per buona parte di loro, era stata riconosciuta la capacità di colonizzare e causare quadri infettivi, in particolare in pazienti affetti da fibrosi cistica, da malattie polmonari croniche, nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare (1,2). Sono stati successivamente riconosciuti come patogeni opportunisti, capaci di colonizzare, mediante la dimostrata capacità di formare biofilm e di resistere ai biocidi comunemente utilizzati negli ospedali, dispositivi medici e attrezzature terapeutiche (soluzioni antisettiche, fiale di farmaci, rubinetti dell’acqua, soluzioni saline, collutori con clorexidina, superfici ad alto contatto, sistemi di ventilazione, schiume per la pulizia e sistemi di emodialisi) e con ruolo crescente nel causare infezioni correlate alla assistenza, spesso in forma di outbreak nosocomiali (1).

Sindromi cliniche diversificate

Questi microrganismi sono risultati responsabili principalmente di polmoniti nosocomiali e associate alla ventilazione meccanica invasiva, batteriemie spesso associate a cateteri intravascolari, meningiti associate anche a derivazioni spinali e ventricolari, ma anche infezioni urinarie e complicate di cute e tessuti molli.

Diversi studi descrittivi condotti in strutture ospedaliere hanno evidenziato l’associazione degli NFGNB con sindromi cliniche diversificate quali ad esempio le batteriemie.

In uno studio retrospettivo recentemente condotto in una struttura sanitaria nel Nord Italia (3), su un totale di 66 isolamenti da emocolture di batteri Gram negativi non fermentanti in pazienti ricoverati diversi da P. aeruginosa, A. baumannii e S. maltophilia, il 15.9% era sostenuto da Achromobacter, il 9.5% da Ochrobactrum, il 9.5% da Aeromonas e il 7.9% da Burkholderia spp. (con un caso di importazione di melioidosi). Un restante 14.3% dei casi era sostenuto da altre specie tra le quali Rhizobium radiobacter, Chryseobacterium arthrosphaerae, Roseomonas mucosa, Empedobacter falsenii, Elizabethkingia anophelis, e Brevundimonas diminuita. I principali focolai di partenza erano costituiti da cateteri intravascolari (30.2%) e dalle vie respiratorie (19.1%). I fattori di rischio generalmente associati allo sviluppo di infezioni sostenute da tali microrganismi, includono l’età avanzata, le neoplasie, la immunodepressione, le malattie respiratorie croniche, la presenza di dispositivi intravascolari o di drenaggi percutanei, la somministrazione prolungata di terapie antimicrobiche, la durata della degenza ospedaliera. Il tasso di mortalità delle infezioni causate da queste specie varia notevolmente a seconda del tipo di infezione, dell’agente patogeno e del paziente interessato (1).

Il trattamento delle infezioni associate rappresenta una vera sfida, in quanto questi organismi presentano spesso un fenotipo di resistenza complesso attraverso vari meccanismi tra i quali anche la produzione di varie classi di β-lattamasi, la espressione di pompe di efflusso per molteplici classi di antimicrobici, la espressione di enzimi modificanti gli aminoglicosidi e alterazioni del sito target (4).

L’ospite immunocompromesso e non

I quadri clinici di infezione e colonizzazione da NFGNB, inizialmente riscontrati in pazienti affetti da malattie respiratorie croniche da quadri di importante immunodepressione, sono nel corso degli anni stati osservati anche in altri gruppi di pazienti, quali ad esempio quelli con prolungate degenze in Terapia Intensiva in assenza di fattori noti di immunodepressione.

Ad esempio, Achromobacter e Alcaligenes spp. (Achromobacter xylosoxidans, Achromobacter denitrificans, Achromobacter piechaudii, Achromobacter gruppo B e gruppo F, e Alcaligenes faecalis) è un microrganismo frequentemente isolato dalle vie respiratorie di pazienti affetti da fibrosi cistica e nei trapianti di polmone. Ma contestualmente è documentato che possa causare infezioni nosocomiali quali polmoniti, batteriemie in pazienti con device (cateteri vascolari, tubi endotracheali), degenti in Terapia Intensiva e affetti da comorbidità come ad esempio diabete mellito, insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico, cardiopatie croniche (4,5).

Burkholderia cepacia complex (BCC) in cui le specie più frequenti sono B. cepacia (di più frequentemente riscontro in pazienti non affetti da fibrosi cistica), B. cenocepacia, B. multivorans, sono patogeni caratteristici nel paziente affetto da fibrosi cistica e si ritrovano nei trapiantati di polmone (6). I microrganismi del BCC sono associati a declino della funzionalità respiratoria, aumentata mortalità e alla Cepacia Syndrome, caratterizzata da sintomatologia febbrile, polmonite necrotizzante rapidamente progressiva e batteriemia (4). La capacità di tali microrganismi di sopravvivere nell’acqua e in ambienti umidi, stante la capacità di colonizzare attrezzature sanitarie e medicamenti, ha consentito loro di causare outbreak in terapie intensive (2,4,7).

Chryseobacterium spp. è stato invece associato a infezioni addominali nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Tuttavia anche interventi chirurgici prolungati, ripetuti trasferimenti intraospedalieri, quadro di malnutrizione e presenza di dispositivi invasivi, come i tubi di drenaggio, per periodi estesi sembrano essere fattori di rischio per un aumento dell’acquisizione di questo microrganismo anche in pazienti non dichiaratamente immunodepressi (4,8).

Elizabethkingia spp. è un patogeno emergente implicato in infezioni correlate con l’assistenza sanitaria. Otto specie attualmente compongono il genere Elizabethkingia: E. meningoseptica, E. miricola, E. anophelis, E. bruuniana, E. ursingii, E. occulta, E. argenteiflava, ed E. umeracha.

Le più rilevanti in patologia umana sono E. meningoseptica ed E. anophelis (9). Di tutti i membri del genere Elizabethkingia, E. anophelis è la specie prevalente come patogeno nosocomiale e riveste un ruolo crescente come responsabile di outbreak nosocomiali. Mentre Elizabethkingia spp. raramente causa patologia in individui sani, è invece dimostrato che possa causare infezioni nei neonati, negli anziani e negli individui immunodepressi, spesso manifestandosi come meningite (in tal caso prevalente la E. meningoseptica) o batteriemia. Sono riportati anche casi di polmonite, di infezioni delle vie urinarie e di infezioni cute e tessuti molli. La prevalenza delle infezioni causate da Elizabethkingia spp. è aumentata di recente in diversi paesi. Sebbene ancora rare, le infezioni invasive di E. anophelis hanno alti tassi di mortalità che vanno dal 20% al 45%.

Altri NFGNB. Di possibile riscontro in ambito nosocomiale sono anche altri microrganismi quali Sphingomonas spp. (in particolare S. paucimobilis) (10), Brevundimonas spp. (B. diminuta e B. vesicularis) (11), Shewanella spp. (S. putrefaciens, S. algae) (12), Ralstonia spp. (13) ed altri. Questi microrganismi di non sempre facile identificazione, sono stati riconosciuti, responsabili in particolare di batteriemie, infezioni respiratorie, delle vie urinarie, complicate di cute e tessuti molli, intraddominali.

Trattamento e test fenotipici

Il trattamento delle infezioni sostenute da tali microrganismi (Figura 1) deve basarsi sui test fenotipici di sensibilità. Stante le loro molteplici capacità di esprimere fattori di resistenza, non facilmente esplorabili con i sistemi diagnostici automatizzati, il trattamento non può rimanere confinato ad un approccio empirico ma deve essere sostenuto da precise informazioni da parte dei laboratori di microbiologia che, caso per caso, possano anche integrare, ove ritenuto necessario, i test fenotipici di sensibilità ottenibili con le metodiche automatizzate, anche sotto i suggerimenti di clinici preparati.

Nel caso di infezioni gravi potrà essere anche contemplato l’utilizzo di terapie di combinazione e nuove opzioni di trattamento potranno derivare da farmaci di prossima introduzione.

Conclusioni

Nella gestione di pazienti critici, in particolare se affetti da patologie immunosoppressive, è di fondamentale importanza che i medici conoscano il possibile ruolo svolto dai NFGNB meno frequenti di P. aeruginosa, A. baumannii e S. maltophilia, ed i possibili meccanismi di resistenza associati, per poter intraprendere adeguate decisioni nel trattamento di queste infezioni, potenzialmente gravate da elevata mortalità. Il trattamento antimicrobico di questi microrganismi richiede una stretta collaborazione con i laboratori di microbiologia in quanto è spesso necessario effettuare test fenotipici di sensibilità che integrino le informazioni ottenibili dai saggi effettuati mediante i sistemi automatizzati.

1. Koulenti D, Vandana KE, Rello J. Current viewpoint on the epidemiology of nonfermenting Gram-negative bacterial strains. Curr Opin Infect Dis. 2023;36:545–54.
2. van den Bogaart L. Oriol M. Antibiotic Therapy for Difficult to-Treat Infections in Lung Transplant Recipients: A Practical Approach. Antibiotics 2022;11:612.
3. Casale R, Boattini M, Comini S, et al. Clinical and microbiological features of positive blood culture episodes caused by non-fermenting gram-negative bacilli other than Pseudomonas and Acinetobacter species (2020–2023). Infection.2025;53:183-196.
4. Spencer HK, Spitznogle SL, Borjan J. An Overview of the Treatment of Less Common Non–Lactose-Fermenting Gram-Negative Bacteria. Pharmacotherapy 2020;40(9):936–951.
5. Isler B, Kidd TJ, Stewart AG, Harris P, Paterson DL. 2020. Achromobacter infections and treatment options. Antimicrob Agents Chemother 2020;64:e01025-20.
6. Mitchell AB, Glanville AR. The Impact of Resistant Bacterial Pathogens including Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia on Lung Transplant Outcomes. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2021;42,436–448.
7. Bassetti M, Castaldo N, Fantin A. Antibiotic therapy for nonfermenting Gram-negative bacilli infections: future perspectives. Curr Opin Infect Dis 2023,36:615–622.
8. Zhang Y, Zhao X, Xu S, Li Y. Clinical characteristics and risk factors for intraabdominal infection with Chryseobacterium indologenes after orthotopic liver transplantation. Pathogens.2022;11:1126.
9. Huang,C, Kuo S, Lin L. Mortality Risk and Antibiotic Therapy for Patients with Infections Caused by Elizabethkingia Species—A Meta- Analysis. Medicina 2024;60:1529.
10. El Beaino M, Faresb J, Malekc A, et al. Sphingomonas paucimobilis-related bone and soft-tissue infections: A systematic review. Int J Infect Dis. 2018;77:68-73.
11. Ryan MP, Pembroke JT. Brevundimonas spp: Emerging global opportunistic pathogens. Virulence. 2018;9:480-493.
12. Yu K, Huang Z, Xiao Y, Wang D. Shewanella infection in humans: Epidemiology, clinical features and pathogenicity, Virulence. 2022;13:1515-1532.
13. Boattini M, Bianco G, Biancone L et al. Ralstonia mannitolilytica bacteraemia:a case report and literature review. Inf Med. 2018;26:374-378.