Dual therapy nel naive: efficacia, sicurezza e centralità della...

Dai dati storici ...

I primi dati, ormai storici, dello studio PADDLE avevano acceso i riflettori sulla possibilità di utilizzo di questa combinazione nel naive; gli studi GEMINI 1 e 2 hanno arruolato oltre 1400 persone con HIV naive, con HIV-RNA compreso tra 1000 e 500.000 copie/mL , con esclusione di coinfezione da HBV e assenza di evidenza di resistenze trasmesse, e hanno dimostrato la non-inferiorità della dual therapy con DTG/3TC rispetto alla classica triplice combinazione di dolutegravir con tenofovir disoproxil/emtricitabina (TDF/FTC): alla settimana 48, il 91% dei pazienti trattati con DTG/3TC e il 93% di quelli con DTG+TDF/FTC hanno raggiunto la soglia di HIV-RNA <50 copie/mL. I risultati sono stati confermati fino a 144 settimane, con assenza di resistenze emergenti e buon profilo di tollerabilità (Tabella 1).

Sulla base di questi studi, DTG/3TC è stato inserito tra i regimi raccomandati dalle linee guida internazionali per l’inizio della terapia. Le raccomandazioni più recenti confermano infatti che DTG/3TC può essere avviato come regime iniziale nei pazienti naive senza coinfezione da HBV, con carica virale inferiore a 500.000 copie/mL e in persone che non hanno acquisito l’infezione in corso di PrEP. Successivamente si è cercato di effettuare studi che confermassero l’efficacia dell’inizio della ART con DTG/3TC anche in gruppi più fragili o non rappresentati nei trial registrativi, come pazienti con conta dei CD4 sotto le 200 cell/mmc, pazienti con viremie elevate, o in contesti di inizio rapido della terapia subito dopo la diagnosi (rapid ART starting), senza essere a conoscenza del profilo viro-immunologico e del test di resistenza. Lo studio STAT (studio di fase IIIb, multicentrico, a braccio singolo) negli Stati Uniti ha dimostrato la fattibilità del cosiddetto approccio test-and-treat con DTG/3TC, con oltre l’80% di soppressione virologica a 48 settimane, riscontro della mutazione M184V in un solo paziente al baseline e nessuna resistenza emergente in corso di terapia.

In parallelo, lo studio D2ARLING (trial randomizzato, aperto, monocentrico di non inferiorità) ha dimostrato la non-inferiorità del regime DTG/3TC rispetto alla triplice (DTG+ TDF/XTC) anche nel setting di inizio della terapia, senza avere a disposizione il risultato del test di resistenza al basale (Tabella 1). Per interpretare correttamente questi risultati, bisogna tenere in considerazione anche i limiti degli studi citati, tra cui la ridotta numerosità campionaria, lo svolgimento degli studi in setting con bassissima prevalenza di M184V, che ha impedito la valutazione dell’efficacia del regime in presenza della mutazione e l’assenza di persone precedentemente esposte alla PrEP.

... alle evidenze di real-word

Gli studi di real-world hanno fornito ulteriori conferme dell’efficacia e della tollerabilità della dual therapy: la coorte REDOLA e la coorte CORIS in Spagna, la coorte TANDEM negli Stati Uniti e i dati della coorte ICONA in Italia hanno documentato per DTG/3TC percentuali di soppressione comparabili a quelle dei regimi tradizionali, con tassi di fallimento contenuti e per lo più prevedibili (Tabella 1). In ICONA, ad esempio, tra i 446 pazienti inclusi nell’analisi, il rischio di fallimento risultava maggiore in persone con CD4 ≤200, HIV-RNA >100.000 copie/mL, età superiore ai 50 anni o in donne e persone nate all’estero, ma restava comunque basso nel complesso e ben gestibile nella pratica clinica.

Lo studio VOLITION

In questo percorso si inseriscono i più recenti dati presentati a IAS 2025 dello studio VOLITION, che ha valutato l’impiego iniziale di DTG/3TC come ponte verso una strategia ancora più innovativa: lo switch precoce a cabotegravir/rilpivirina long acting (CAB+RPV LA). Si tratta di un trial di fase 3b, multicentrico, open-label, che ha arruolato 171 pazienti naive con caratteristiche eterogenee: il 26% donne, il 30% nere, il 51% di etnia ispanica/latina, il 19% in stadio 3 CDC; il 9% aveva una carica virale ≥500.000 copie/mL e il 16% CD4 <200 cellule/mm³. Dopo una fase di soppressione di 4-16 settimane con DTG/3TC, i partecipanti potevano scegliere se continuare il regime orale o passare a CAB+RPV LA ogni 2 mesi.

I risultati sono stati di grande interesse e impatto: il 98% dei partecipanti ha raggiunto la soppressione virologica entro il cosiddetto day of choice, con una mediana di tempo alla soppressione di sole 4 settimane. La risposta è risultata robusta, indipendentemente dalla viremia basale o dal livello di CD4, e anche nei sottogruppi più complessi la percentuale di successo virologico si è mantenuta elevata. Solo un caso ha soddisfatto i criteri di fallimento virologico confermato, senza comparsa di resistenze (Figura 1).

Il profilo di tollerabilità si è confermato favorevole: eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 10% dei pazienti, tutti di grado 1-2, senza eventi di grado ≥3 né interruzioni correlate; un solo paziente (<1%) ha interrotto per un evento avverso non correlato al farmaco.

Oltre agli esiti clinici, lo studio ha valutato anche i PROs (patient-reported outcomes): i punteggi di sintomi percepiti, ansia (GAD-7) e depressione (PHQ-9) si sono ridotti in modo significativo dalla baseline al day of choice, mentre i livelli di soddisfazione verso la terapia (HIVTSQs) sono rimasti elevati (Figura 1).

Non si tratta di un dettaglio marginale: in un’epoca in cui il benessere percepito e la qualità della vita hanno acquisito un ruolo centrale nella gestione dell’HIV, la riduzione di ansia, depressione e altri sintomi che interferiscono con la qualità di vita rappresenta un risultato clinico tanto rilevante quanto la soppressione virologica.

Inoltre, già al baseline l’85% dei pazienti dichiarava la preferenza per uno switch a CAB+RPV LA, e al day of choice quasi il 90% di quelli eleggibili ha scelto di farlo, confermando la forte attrattiva di una strategia long acting.

Questi dati sottolineano come VOLITION non sia solo uno studio di efficacia virologica, ma anche un esperimento di reale coinvolgimento dei pazienti nelle decisioni terapeutiche: DTG/3TC non solo ha garantito un controllo virologico rapido ed efficace, ma ha avuto una funzione di vero e proprio bridge-to-LA in grado di rispondere a bisogni clinici e personali.

La rapidità del controllo virologico, unita a un’ottima tollerabilità e a un miglioramento dei sintomi percepiti e del benessere psicologico, ha reso possibile passare con sicurezza alla terapia iniettabile a lunga durata d’azione.

Verso nuovi scenari

Questi risultati aprono scenari nuovi: DTG/3TC non è soltanto una terapia semplificata ed efficace di prima linea, ma può diventare lo strumento per avvicinare più rapidamente i pazienti a strategie personalizzate, come i regimi long acting, che rispondono a bisogni concreti di qualità di vita e aderenza. Restano alcune cautele, già note: la gestione della coinfezione da epatite B, l’attenzione alla rara ma possibile presenza della resistenza trasmessa alla lamivudina associata alla mutazione M184V, la valutazione più attenta dei pazienti più fragili per CD4 o viremia. Tuttavia, l’insieme delle evidenze – dai trial randomizzati, ai dati di coorte, fino a VOLITION – converge nel mostrare che la dual therapy con DTG/3TC è oggi un’opzione solida e versatile, capace di integrare esigenze di efficacia, sicurezza e centralità della persona.

Conclusioni

La storia di DTG/3TC riflette l’evoluzione stessa dell’HIV care: da regime innovativo a standard consolidato, e ora potenziale trampolino verso modelli di trattamento ancora più flessibili. Per i clinici significa poter contare su uno strumento in più, affidabile e pragmatico, per accompagnare le persone con HIV dal momento della diagnosi fino alle strategie terapeutiche del futuro.

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