Gestione di PWH con HBcAb isolato: monitoraggio e terapia | La...

La trasmissione parenterale, ematica e sessuale, è la via condivisa dal virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) e dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV) pertanto la coinfezione con i due virus è un evento possibile.

Stime globali, riferite a dati 2022, riportano approssimativamente 254 milioni di soggetti con infezione cronica da HBV (1), mentre i dati UNAIDS (2), riportano nel 2024, 40.8 milioni di infezioni di PWH. I numeri delle persone con coinfezione HIV/HBV sono meno costantemente aggiornati e correlano con l’epidemiologia geografica. Dagnaw M. e collaboratori, in una recente revisione sistematica (3), riportano una prevalenza complessiva della coinfezione HBV (HBsAg-positività) in PWH di 10.2% in studi trasversali e di 11% in studi di coorte, valori comunque superiori a dati precedenti che si attestavano su 7.4%. Dati riferiti al continente Asiatico e all’Africa riportano una prevalenza di coinfezione tra 10 e 30%, da correlarsi alla prevalenza geografica delle 2 infezioni in queste aree.

Rispetto ai mono-infetti HBV o HIV, i pazienti coinfetti presentano un peggior decorso di entrambe le infezioni, caratterizzato da un più scarso recupero del numero dei linfociti CD4+, un maggior rischio di evoluzione in cirrosi, di incidenza di epatocarcinoma e un aumento della mortalità generale (4).

Oltre alla condizione caratterizzata dalla persistenza di HBsAg (HBV cronica), i PWH possono avere anche i segni della pregressa infezione, contrassegnati dalla presenza degli anticorpi per l’antigene c (HBcAb) e/o s (HBsAb).

Come è noto, HBV produce nel corso del suo ciclo replicativo un DNA circolare covalentemente chiuso (cccDNA), anche nominato microcromosoma virale, che può persistere stabilmente nel tessuto epatico anche in soggetti con infezione risolta. Questa condizione può determinare la riattivazione virale con ripresa della replicazione di HBV in condizioni di immunodepressione. La replicazione di HBV nel fegato, con o senza HBV-DNA nel sangue periferico, più frequente nel soggetto immunocompromesso, viene definita epatite B occulta (Occult HBV infection o OBI) (5).

La prevalenza di OBI nella popolazione generale dei donatori di sangue varia da 0.06% a 0.98%, rispettivamente in paesi a bassa e alta endemia per HBV, tuttavia nelle popolazioni di pazienti a rischio, come i dializzati, pazienti con epatite cronica o PWH, i dati di prevalenza per OBI seguono poco l’endemicità del paese, con prevalenze che variano dal 5.5 al 12% (6). In particolare, nella popolazione dei PWH vengono riportate prevalenze di OBI del 16.2% (IC95%: 10.97-22.34) (7).

Così come accade per la coinfezione con HBV cronica, anche la condizione di OBI sembra influenzare negativamente il decorso dell’infezione da HIV. I coinfetti HIV/HBcAb-positivi mostrano più complessi immunodeficit rispetto al PWH-monoinfetto, con alti valori di CD8 fino a 24 mesi dopo l’inizio della terapia antiretrovirale (ART), presenza di replicazione criptica di HBV (sotto i livelli di rilevabilità del test), ritardo nel raggiungimento della soppressione virale e/o una maggiore probabilità di rebound virologico di HIV dopo l’inizio della ART (8). Inoltre, i PWH con OBI sono a rischio di possibili flare epatitici in occasione della sospensione degli inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) attivi su HBV, nella composizione della ART, come può accadere per semplificazione della ART nel passaggio da 3 a 2 farmaci.

Una recente revisione sistematica presentata al CROI 2025 (9) ha riportato un rischio di riattivazione del 1.6% (99 casi su 6093 pazienti) in una coorte di PWH HBcAb-positivi che modificavano il regime ART passando ad una composizione con farmaci non attivi su HBV. In uno studio italiano condotto su 101 PWH HBcAb-positivi che semplificavano la ART sospendendo tenofovir alafenamide (TAF) o tenofovir disoproxil fumarato (TDF), farmaci attivi su HBV, si evidenziava un progressivo aumento della presenza di HBV-DNA rilevabile >10 UI/ml, rispettivamente del 12.9% a 12 e del 42.6% a 24 mesi dalla sospensione dei farmaci (10).

Un ruolo protettivo sulla riattivazione di HBV era individuato dalla presenza di un titolo di HBsAb maggiore di 100 mUI/ml. Gli autori concludevano sull’importanza di un monitoraggio regolare dell’HBV-DNA sierico nel tempo, al fine di ridurre il rischio a lungo termine di eventi clinicamente rilevanti di riattivazione virale.

Per quanto riguarda la coinfezione in pazienti con infezione cronica da HBV, tutte le linee guida internazionali concordano su alcuni punti fondamentali:

• indicazione al mantenimento di TAF o TDF (recenti studi mostrano la miglior efficacia di TAF su TDF negli HIV HBsAg-positivi) nella composizione della ART
• sconsigliata la semplificazione della ART eliminando i farmaci attivi su HBV per il rischio di gravi flare epatitici
• richiamo alla cautela all’uso di farmaci a bassa barriera genetica (emtricitabina e/o lamivudina) per HBV per la possibilità di emergenza di resistenze.
• durata indefinita della terapia con adeguato monitoraggio della funzione epatica.

Molto meno definite e globalmente condivise sono le indicazioni da seguire per la gestione della coinfezione HIV-OBI. Un importante suggerimento contenuto nelle ultime linee guida dell’European AIDS Clinical Society (EACS) (https://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines), nella parte che riguarda la coinfezione con HBV cronica, è la necessità di ricontrollare lo stato sierologico del paziente in programma per semplificare la ART e di verificare regolarmente l’andamento delle transaminasi e di HBV-DNA nei PWH HBcAb-positivi che semplificano, considerando anche questi pazienti a rischio di ripresa di replicazione di HBV, e quindi di flare epatitici.

Le stesse indicazioni sono riportate nelle linee guida americane (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents With HIV 2024). Anche qui viene descritto il possibile, seppur basso, rischio di riattivazione nei confetti HBcAb-positivi che semplificano la ART escludendo farmaci attivi su HBV, e viene consigliato (con un livello di forza e evidenza di tipo BIII, moderato e su consiglio di esperti) un monitoraggio di transaminasi e/o HIV-DNA, con una tempistica di rivalutazione di questi parametri, di 1-3 mesi.

Il titolo anticorpale contro HBsAg si è dimostrato correlare con la protezione dall’infezione da HBV nel PWH. Le 3 dosi del vaccino ricombinante convenzionale per HBV sono in grado di sollecitare una risposta anticorpale specifica nel PWH che si aggira, in studi diversi, tra 34% e 93%. Una bassa conta di cellule CD4 e la presenza di replicazione di HIV sono predittori di una mancata risposta anticorpale specifica al vaccino, inoltre la graduale riduzione del titolo anticorpale fino alla sua scomparsa è un evento atteso in corso di infezione da HIV, pertanto c’è l’indicazione a rivaccinare.

In PWH-OBI, valori di HBsAb superiori a 100 mUI/ml sembrerebbero essere associati con un minor rischio di riattivazione di HBV; pertanto, è suggerito monitorare l’andamento della risposta sierologica nel coinfetto HIV/HBV in generale e valutare l’opportunità di rivaccinazione nel paziente con OBI e titolo di HBsAb basso o assente.

Una raccomandazione condivisa da molti è la rivaccinazione nei PWH HBcAb-positivi e/o con titolo anti-HBs basso o non valutabile, a tal fine sono state utilizzate dosi di vaccino per HBV più elevate o ripetute o l’uso di nuovi vaccini con nuovi adiuvanti più efficaci.

Recenti studi mostrano una miglior efficacia di un nuovo vaccino ricombinante contro HBV con adiuvante citosina-fosfoguanina che ha mostrato di ottenere una risposta protettiva nel 100% in PWH non precedentemente vaccinati, e migliore nei rivaccinati rispetto alla rivaccinazione con il vaccino classico (11).

Conclusioni

L’eventualità della coinfezione HIV/HBV si presenta più spesso con la condizione di infezione cronica da HBV, tuttavia anche quella di PWH con OBI non è rara. La riattivazione di HBV in quest’ultimo caso è possibile, anche se rari sono gli eventi di epatite acuta secondaria. La replicazione criptica del virus è tuttavia possibile e può contribuire al potenziamento dello stato di infiammazione già presente nel PWH. È consigliata cautela nell’eliminazione dei farmaci attivi su HBV anche nella condizione di OBI, mentre la vaccinazione dei PWH-OBI, con lo scopo di far ricomparire o elevare il titolo anticorpale e di anti HBsAg, potrebbe essere una strategia da esplorare in studi futuri.

1. Global Viral Hepatitis https://www.cdc.gov/hepatitis/global/index.html ultimo accesso agosto 2025.
2. UNAIDS DATA 2024. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2024.
3. Dagnaw M, Muche AA, Geremew BM, Gezie LD Prevalence and burden of HBV–HIV co-morbidity: a global systematic review and meta-analysis. Front. Public Health 2025;13:1565621.
4. Kim HN, Newcomb CW, Carbonari DM, et al. Risk of HCC With Hepatitis B Viremia Among HIV/HBV-Coinfected Persons in North America. Hepatology. 2021 Sep;74(3):1190-1202.
5. Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T, et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2019 Aug;71(2):397-408.
6. Im YR, Jagdish R, Leith D, et al. Prevalence of occult hepatitis B virus infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct;7(10):932-942.
7. Ji DZ, Pang XY, Shen DT, et al. Global prevalence of occult hepatitis B: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2022;29(5):317-329.
8. Malagnino V, Cozzi-Lepri A, Svicher V, et al. Association between markers of hepatitis B virus infection and risk of virological rebound in people with HIV receiving antiretroviral therapy. HIV Med. 2024 Oct;25(10):1101-1111.
9. Ring K, Orkin C, Parczewski M, et al. HBV Reactivation Post-switch to HBV-inactive ART: A Scoping Review. CROI 2025, San Francisco March 9-12.
10. Avihingsanon A, Lu H, Leong CL, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 and hepatitis B coinfection (ALLIANCE): a double-blind, multicentre, randomised controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet HIV. 2023 Oct;10(10):e640-e652.
11. Marks KM, Kang M, Umbleja T, et al. HepB-CpG vs HepB-Alum Vaccine in People With HIV and Prior Vaccine Nonresponse: The BEe-HIVe Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Jan 28;333(4):295-306.