La disponibilità delle terapie antiretrovirali altamente efficaci per l’infezione da HIV e il conseguente cambiamento della storia naturale dell’infezione stessa sembrerebbe aver relegato le strategie di profilassi nei confronti delle infezioni opportunistiche (I.O.) ad un capitolo della storia della medicina. Nonostante la possibilità di accesso alla terapia antiretrovirale sia cresciuta enormemente, anche nei Paesi a risorse limitate, la proporzione di persone con HIV (PWH) che si presentano con malattia avanzata (advanced HIV disease - AHD) rimane largamente invariata ed è a livello globale del 30% circa. Le persone con AHD presentano un rischio aumentato di andare incontro ad infezioni opportunistiche che rappresentano un driver di mortalità, come dimostrato negli studi REALITY e REMSTART (1,2).
Polmonite da Pneumocystis jirovecii
La profilassi primaria nei confronti della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) ha rappresentato fin dal 1989, e tuttora rappresenta, uno degli aspetti chiave del management nel soggetto naive/late presenters con conta dei linfociti CD4+ inferiore a 200 cellule per microlitro o con una percentuale inferiore al 14%. Nelle linee guida congiunte del National Institute of Health (NIH), dell’HIV Medicine Association (HIVMA) e dell’Infectious Diseases Society of America (IDSA) le raccomandazioni variano per quanto riguarda la qualità dell’evidenza a seconda del livello dei linfociti CD4+ e della rilevabilità di HIV-RNA plasmatico (3). Nel soggetto con linfociti CD4+ compresi tra 100 e 200/µL e HIV-RNA plasmatico rilevabile la raccomandazione è AI; con conta dei linfociti CD4+ inferiore a 100/µL, indipendentemente dal valore di HIV-RNA la raccomandazione è AIII. Il farmaco di prima scelta (AI) è rappresentato dall’associazione trimethoprim-sulfamethoxazolo (TMP-SMX) con diverse posologie adottabili (assunzione giornaliera o trisettimanale) come indicato in tabella 1. IL TMP-SMX conferisce una protezione anche nei confronti delle infezioni batteriche respiratorie e della toxoplasmosi (come si dirà successivamente). Tuttavia, va menzionato il fatto che questo farmaco è gravato da una percentuale abbastanza rilevante, soprattutto in PWH, di reazioni avverse che possono portare alla sospensione, temporanea o permanente, dello stesso. In tutti questi casi possono essere impiegati per la profilassi primaria, pur con una minore forza della raccomandazione, farmaci alternativi quali dapsone, dapsone più pirimetamina, atovaquone e pentamidina aerosol (somministrata con il nebulizzatore Respirgard II). La scelta del regime di seconda opzione dovrà basarsi sulla disponibilità del farmaco, su eventuali intolleranze o preferenze del paziente e soprattutto sulla base dei risultati dello screening sierologico per Toxoplasma gondii. Infatti, dapsone o pentamidina aerosol non hanno alcuna attività nei confronti di T. gondii e potranno essere utilizzati esclusivamente negli individui con sierologia negativa.
Per quanto riguarda la sospensione della profilassi primaria nei confronti della PCP i risultati di studi randomizzati e osservazionali la supportano in coloro che abbiano risposto alla terapia antiretrovirale con un incremento dei linfociti CD4+ ≥200/µL per ≥ di 3 mesi (AI). Benché alcuni studi abbiano evidenziato un rischio ridotto di insorgenza di PCP in PWH in terapia antiretrovirale con valori di linfociti CD4+ compresi tra 100 e 200/µL e con viremia plasmatica tra <50 e <400 copie/mL, la possibilità di sospensione potrà essere discussa con il paziente qualora i livelli di HIV-RNA siano indeterminabili per almeno 3-6 mesi (BII).
Toxoplasmosi e infezione da MAC
Per quanto concerne la toxoplasmosi la profilassi primaria è raccomandata in presenza di sierologia positiva nei confronti di T. gondii con conta dei linfociti CD4+ inferiori a 100/µL (AII). Anche per la prevenzione della toxoplasmosi il farmaco di scelta è rappresentato da TMP-SMX alla dose giornaliera di 160/800 mg (AII) mentre la somministrazione trisettimanale (BII) e quella giornaliera a dose ridotta (80/400 mg) (BIII) hanno una minore forza e qualità della raccomandazione. I regimi alternativi al TMP-SMX prevedono, come segnalato in precedenza, la somministrazione di dapsone + pirimetamina (con differenti dosaggi e forza/qualità delle raccomandazioni) (Tabella 2) o di atovaquone e/o atovaquone + pirimetamina. La sospensione della profilassi primaria nei confronti della toxoplasmosi è indicata nei soggetti in terapia antiretrovirale con soppressione virologica e conta dei linfociti CD4+ che abbia superato le 200 cellule/µL per almeno 3 mesi (AI). Così come riportato in precedenza per la PCP, sulla scorta dell’analisi dei dati di differenti coorti europee, in considerazione del basso rischio osservato di andare incontro a toxoplasmosi in PWH in terapia antiretrovirale (ART) è possibile proporre la sospensione con valori di linfociti CD4+ compresi tra 100 e 200/µL e viremia plasmatica al di sotto del livello di rilevabilità per almeno 3-6 mesi (BII) (4).
L’infezione da microrganismi appartenenti al complesso Mycobacterium avium (MAC) viene osservata in soggetti con AHD e conta dei linfociti CD4+ inferiori a 50/µL. Attualmente la profilassi primaria nei confronti della malattia disseminata da MAC non è più raccomandata in coloro che inizino immediatamente la terapia antiretrovirale indipendentemente dai valori dei linfociti CD4+ (AII). La raccomandazione della profilassi primaria rimane invece nei soggetti con linfociti CD4+ inferiori a 50/µL che per qualsiasi ragione non ricevano la ART, rimangano viremici nonostante la terapia oppure non abbiano opzioni terapeutiche in grado di raggiungere e mantenere una completa soppressione virologica (AI). I farmaci indicati per la profilassi primaria sono i macrolidi: azitromicina 1200 mg per os una volta alla settimana (AI) oppure la claritromicina 500 mg per os due volte al giorno (AI). Nel caso di intolleranza ai macrolidi si potrà impiegare la rifabutina 300 mg/die per os (BI); per quest’ultimo farmaco è necessario l’adeguamento della dose in base alle possibili interazioni con alcuni farmaci antiretrovirali (Tabella 2).
Criptococcosi
La criptococcosi rappresenta una delle più temibili infezioni opportunistiche responsabile a livello globale del 19% delle morti AIDS-correlate; tuttavia, nei Paesi occidentali l’incidenza di questa infezione opportunistica si è ridotta drasticamente in seguito all’introduzione delle attuali terapie antiretrovirali e oggi viene osservata solo sporadicamente come conseguenza di un fallimento immuno-virologico alla ART o come patologia AIDS-definente negli AHD. Poiché la meningite criptococcica è preceduta da un periodo asintomatico in cui è rilevabile nel sangue l’antigene criptococcico (CrAg) lo screening di quest’ultimo costituisce un importante mezzo per prevenire la malattia invasiva. Diversi studi hanno dimostrato come nella AHD la prevalenza di antigenemia criptococcica sia variabile dal 4 al 6% e, se, in una determinata popolazione la prevalenza supera il 2%, lo screening del CrAg diviene cost-effective. Pertanto, negli individui con nuovo riscontro di infezione da HIV e con conta dei linfociti CD4+ <200/µL, ma soprattutto <50/µL, la rilevazione routinaria di CrAg è raccomandata (AII). L’impiego di fluconazolo ad alte dosi (800-1200 mg/die) è raccomandato come pre-emptive therapy nei soggetti con CrAg positivo a basso titolo (<1:80 con saggio LFA-lateral flow assay) dopo aver escluso la meningite. Tuttavia, la terapia con fluconazolo sembra essere inadeguata nel prevenire la malattia e la morte in soggetti con titoli elevati di CrAg e conta dei linfociti CD4+ molto bassa. Nei pazienti sottoposti a terapia antifungina in seguito alla diagnosi di meningite criptococcica è considerato ragionevole sospendere dopo almeno 1 anno dall’inizio della terapia antifungina con valori di linfociti CD4+ superiori a 100/µL e HIV-RNA non rilevabile a seguito della ARV (BII); la decisione riguardante la sospensione della terapia antifungina non deve essere influenzata né guidata dalla persistente positività di CrAg in quanto la eliminazione completa e la non rilevabilità del CrAg dal sangue di soggetti con meningite criptococcica può richiedere molti anni. Infine, la profilassi secondaria va ripresa qualora i linfociti CD4+ scendano sotto la soglia di 100/µL (Tabella 3).
Malattia HCMV-correlata
La malattia d’organo HCMV-correlata rappresenta oggi nei Paesi occidentali un evento fortunatamente raro e la terapia ARV in grado di mantenere i valori dei linfociti CD4+ >100/µL rappresenta la migliore misura di prevenzione della malattia. Sulla scorta di uno studio randomizzato controllato verso placebo l’impiego di valganciclovir associato alla terapia ARV non ha dimostrato una efficacia nel prevenire la malattia d’organo HCMV-correlata in PWH con conta dei linfociti CD4+ <100/µL. Pertanto, l’impiego di valganciclovir non è raccomandato anche se in presenza di viremia per HCMV positiva (AI). La terapia di mantenimento nei soggetti con diagnosi di retinite da HCMV può essere sospesa dopo almeno 3 mesi di terapia in presenza di lesioni oculari inattive e una conta dei linfociti CD4+ ≥ 100/µL per almeno 3 mesi dopo l’inizio della terapia ARV (Tabella 2).
Altre I.O. fungine e leishmaniosi
Da ultimo vanno considerate le profilassi per le infezioni opportunistiche fungine endemiche (istoplasmosi, coccidioidomicosi e talaromicosi) e la leishmaniosi presente sia nel Vecchio Mondo sia nel Nuovo Mondo (Tabella 3 e 4). Per quanto riguarda l’istoplasmosi l’indicazione alla profilassi primaria (BI) è per coloro che vivono in aree iper-endemiche o con una esposizione occupazionale per conte dei linfociti CD4+ <150/µL. Farmaco di scelta è l’itraconazolo 200 mg/die indicato anche per la terapia soppressiva (5). Per chi vive in aree endemiche per la coccidioidomicosi è indicata l’esecuzione della sierologia due volte all’anno (BIII) e l’inizio della profilassi primaria in caso di nuova positività della sierologia (IgM o IgG) e conta dei linfociti CD4+ <250/µL (AIII) impiegando fluconazolo 400 mg/die.
Per la talaromicosi, endemica nel Sud-Est Asiatico, la profilassi primaria trova indicazione (con itraconazolo 200 mg/die) per coloro che vivono in aree iper-endemiche (BI) ma anche per i viaggiatori da aree non endemiche (BIII) con conta dei linfociti CD4+ <100/µL (in assenza di ART o in fallimento terapeutico). Per la leishmaniosi non è indicata la profilassi primaria mentre la terapia di mantenimento (con amfotericina B liposomiale o pentamidina) va effettuata per valori di linfociti CD4+ < 200/µL e sospesa con risalita degli stessi > 350/µL anche se è possibile anche con questi valori la recidiva.
- Mfinanga S, Chanda D, Kyvuio SL, et al. Cryptococcal meningitis screening and community-based early adherence support in people with advanced HIV infection starting antiretroviral therapy in Tanzania and Zambia: an open label, randomized controlled trial. Lancet 2015; 385:2173-2182.
- Atkinson A, Zwahlen M, Berger D, d’Arminio Monforte A et al. Witholding primary PcP prophylaxis in virologically suppressed HIV patient: an emulation of a pragmatic trial in COHERE. Clin Infect Dis 2021;73(2):195-202.
- Panel on Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents With HIV. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents With HIV. National Institutes of Health, HIV Medicine Association, and Infectious Diseases Society of America. Available at https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-opportunistic-infection.
- Miro J, Esteve A, Furrer H, Opportunistic Infection Team of the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research in Europe (COHERE) in EuroCoord. Safety of stopping primary T. gondii prophylaxis with suppressed viremia and CD4>100. Presented at: Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents With HIV CC-19 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2016. Boston, MA. Available at:https://www.croiconference.org/sessions/safety-stopping-primary-t-gondii-prophylaxissuppressed-viremia-and-cd4100.
- Nacher M, Le Turnier P, Abboud P, et al. Primary or secondary prevention of HIV-associated histoplasmosis during the early antiretrovirals for all era. Plos Neglect Trop Dis 2023;17(2): e0011066.
