L’introduzione dei regimi antiretrovirali basati su inibitori dell’integrasi (INSTI) ha rappresentato un importante avanzamento nella terapia dell’HIV, grazie alla loro elevata efficacia nel raggiungere e mantenere la soppressione virologica e al buon profilo di tollerabilità. Tuttavia, negli ultimi anni è cresciuta l’attenzione verso alcuni effetti collaterali metabolici associati a questi regimi, in particolare per quanto riguarda l’aumento di peso e le modificazioni della composizione corporea.
Pur avendo un impatto limitato sul metabolismo lipidico, gli INSTI sono stati associati a un incremento ponderale sia nelle persone con HIV (PWH) naive che in quelle già in trattamento, sollevando preoccupazioni rispetto a un potenziale aumento del rischio di obesità e di patologie metaboliche correlate.
Numerose evidenze suggeriscono che l’aumento di peso indotto dagli INSTI non sia un fenomeno puramente estetico, ma possa riflettere alterazioni nei meccanismi metabolici che portano allo sviluppo di insulino-resistenza, steatosi epatica e malattie cardiovascolari. In tale contesto, la comprensione dell’impatto metabolico dei diversi regimi terapeutici è essenziale per ottimizzare la gestione a lungo termine delle PWH.
Lo studio PASO DOBLE (NCT04884139) si inserisce in questo scenario: un trial clinico randomizzato, multicentrico, di fase IV, condotto in 30 centri clinici spagnoli, volto a confrontare l’efficacia virologica e l’impatto metabolico dello switch a DTG/3TC rispetto alla continuazione di BIC/FTC/TAF (Figura 1). Tra luglio 2021 e marzo 2023, sono stati arruolati 553 partecipanti in soppressione virologica con un regime a tre farmaci; 277 sono stati randomizzati a DTG/3TC e 276 a BIC/FTC/TAF. La randomizzazione è stata stratificata per sesso alla nascita e uso pre-switch di TAF. L’endpoint primario era la proporzione di partecipanti con HIV RNA ≥50 copie/mL a 48 settimane, valutato secondo l’approccio snapshot della FDA con margine di non inferiorità del 4%. Tra gli endpoint secondari: variazioni di peso e BMI, e proporzione di partecipanti con incremento ponderale >5%. Lo studio ha confermato la non inferiorità virologica di DTG/3TC e ha evidenziato un incremento ponderale significativamente maggiore con BIC/FTC/TAF, suggerendo un potenziale vantaggio metabolico dello switch a DTG/3TC.
Per comprendere meglio l’impatto clinico e fisiopatologico di questi risultati, sono stati condotti tre sottostudi, già stabiliti a priori, che hanno esplorato diversi aspetti della salute metabolica delle PWH coinvolte in PASO DOBLE.
Analisi per sottogruppi
Il primo sottostudio ha analizzato i risultati di efficacia virologica e incremento ponderale clinicamente significativo (>5%) in sottogruppi predefiniti della popolazione dello studio. L’analisi ha confermato la robustezza del dato principale e ha permesso di identificare categorie di pazienti maggiormente esposte al rischio di aumento ponderale con BIC/FTC/TAF. In particolare, l’aumento di peso risultava più frequente nelle donne, nei soggetti di età compresa tra 35 e 50 anni, in quelli di etnia latino-americana, in assenza di AIDS e in presenza di CD4 ≥500/mm³.
Il punto di forza di questo sottostudio risiede nell’approccio metodologico rigoroso e nella possibilità di orientare la personalizzazione terapeutica. Tuttavia, l’analisi non era aggiustata per potenziali fattori confondenti e il potere statistico nei sottogruppi era limitato, richiedendo cautela nell’interpretazione dei risultati.
Composizione corporea
Il secondo sottostudio ha indagato la natura dei cambiamenti ponderali osservati nello studio principale, valutando le variazioni nella composizione corporea tramite DEXA total body e TAC addominale. A questo sottostudio hanno partecipato 447 soggetti (81% della coorte totale).
I risultati hanno mostrato che l’aumento di peso registrato nel braccio BIC/FTC/TAF era prevalentemente dovuto all’incremento di massa grassa, in particolare viscerale, mentre la massa magra tendeva a ridursi in entrambi i gruppi.
Inoltre, l’analisi ha confermato che l’esposizione pregressa a TDF ed EFV modulava i cambiamenti nella composizione corporea. Questi dati offrono un importante elemento fisiopatologico alla lettura clinica dei risultati di PASO DOBLE, suggerendo che l’aumento ponderale con BIC/FTC/TAF non è solo un dato numerico ma riflette un peggioramento della salute metabolica, con possibili ripercussioni a lungo termine (Tabella 1).
Steatosi epatica
Il terzo sottostudio si è concentrato sull’impatto dello switch terapeutico sulla steatosi epatica, valutata mediante elastografia transiente con misurazione del Controlled Attenuation Parameter (CAP) e calcolo del FAST score. Sono stati inclusi in questa analisi 115 partecipanti arruolati nei centri dotati di tecnologia VCTE. I risultati hanno mostrato un aumento complessivo della frequenza di Steatotic Liver disease (SLD) in entrambi i bracci di trattamento. Tuttavia, l’incremento risultava statisticamente significativo solo tra i partecipanti del braccio BIC/FTC/TAF che avevano guadagnato peso durante il follow-up e che non erano stati precedentemente esposti a TAF (Figura 2). Questo dato suggerisce un possibile legame tra l’aumento ponderale osservato con BIC/FTC/TAF e un rischio maggiore di steatosi epatica, confermando la necessità di monitoraggio metabolico nei pazienti che effettuano tale switch.
Nonostante la rilevanza clinica di questi risultati, il sottostudio presenta alcune limitazioni, tra cui la numerosità contenuta del campione e la durata relativamente breve del follow-up (48 settimane), che potrebbero non essere sufficienti a cogliere appieno l’evoluzione della SLD. Inoltre, sebbene sia stato osservato un aumento della frequenza di steatosi epatica nei pazienti con incremento ponderale nel braccio BIC/FTC/TAF, non è emersa alcuna differenza significativa tra i due bracci in termini di progressione fibrotica, come valutato tramite il parametro di stiffness epatica e FAST score. Questo elemento suggerisce che, almeno nel breve periodo osservato, l’aumento ponderale associato a BIC/FTC/TAF si correla principalmente all’accumulo di grasso epatico senza evidenza di progressione fibrotica. Tale osservazione ha rilevanza clinica sia per i potenziali outcome epatici e non epatici ed evidenziano un potenziale margine di intervento. Dal punto divista epatologico identificare precocemente i soggetti a rischio consente di intraprendere strategie terapeutiche e di stile di vita volte a ridurre l’accumulo di grasso epatico prima che si sviluppi un danno fibrotico strutturale.
Dal punto di vista extra-epatico, questi risultati aprono una riflessione più ampia sugli effetti sistemici dell’aumento ponderale associato alla terapia antiretrovirale. La letteratura scientifica ha dimostrato come la steatosi epatica rappresenti un marcatore precoce di insulino-resistenza e di rischio cardiovascolare. Pertanto, limitare l’accumulo di grasso epatico, come osservato nel braccio DTG/3TC, potrebbe non solo prevenire la progressione verso la fibrosi epatica, ma anche ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 e di eventi cardiovascolari maggiori.
La preservazione della salute metabolica in PWH assume così una valenza strategica, andando oltre la semplice prevenzione dell’obesità e rappresentando un elemento chiave per migliorare gli outcome globali a lungo termine.
Conclusioni
L’analisi integrata dei dati di PASO DOBLE e dei tre sottostudi rafforza il concetto che lo switch a DTG/3TC garantisce una soppressione virologica comparabile a BIC/FTC/TAF ma con un profilo metabolicamente più favorevole. I risultati dei sottostudi confermano che le differenze ponderali osservate non sono solo numeriche ma hanno un significato clinico rilevante, coinvolgendo la composizione corporea e la salute epatica.
Questi dati sottolineano l’importanza di un approccio terapeutico personalizzato, che tenga conto non solo dell’efficacia virologica ma anche della salute metabolica a lungo termine.
In un’epoca in cui la gestione dell’HIV mira non solo al controllo virologico ma anche al miglioramento della qualità della vita. Il profilo favorevole di DTG/3TC rappresenta un’opzione rilevante per la sostenibilità della salute metabolica delle PWH.
- Martinez E. Non-inferior efficacy and less weight gain when switching to DTG/3TC than when switching to BIC/FTC/TAF in virologically suppressed people with HIV (PWH): the PASODOBLE (GeSIDA 11720) randomised clinical trial. Abstract: OAB3606LB; presented at IAS 2024. Available at: https://programme.aids2024.org/Abstract/Abstract/?abstractid=12253. Accessed 3 October 2024.
- Tiraboschi J, et al. Switch to DTG/3TC vs B/F/TAF (PASO-DOBLE Study): efficacy and weight changes by pre-defined subgroups. CROI 2025, Abs 661.
- Pineda JA, et al. Switching to DTG/3TC vs BIC/FTC/TAF and steatotic liver disease: a substudy of PASODOBLE. CROI 2025, Abs 764.
- Di Gregorio S, et al. Body Composition Changes in People With HIV Switching to DTG/3TC or BIC/FTC/TAF. CROI 2025, Abs 897.
