Mortalità nei pazienti con MASLD: nuovi risultati da una coorte...

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) rappresenta una delle patologie croniche più diffuse al mondo, con una prevalenza superiore al 25% nella popolazione generale (1).

Pur avendo un decorso clinico silente, la MASLD si associa a un aumento significativo del rischio cardiovascolare e di altre patologie dismetaboliche come obesità, diabete di tipo 2, ipertensione arteriosa e dislipidemia.

Inoltre, in una percentuale non trascurabile di pazienti, la patologia può evolvere in forme avanzate di malattia epatica come la steatoepatite (MASH), la fibrosi e infine la cirrosi.

Alcuni studi predittivi basati su modelli matematici, tra cui uno recentemente pubblicato su JAMA Network Open (2), mostrano come la mortalità per tutte le cause nei pazienti con MASLD sia cresciuta in modo costante negli ultimi anni, con un incremento medio annuo del 10% tra il 2006 e il 2024. Le proiezioni indicano che, in assenza di interventi efficaci, questa tendenza potrebbe portare a un raddoppio della mortalità entro il 2040.

Ampio studio di popolazione

Vista l’ampiezza della popolazione coinvolta, è cruciale comprendere le reali cause di mortalità nei soggetti con MASLD, anche per orientare strategie pubbliche di prevenzione e presa in carico multidisciplinare. Tuttavia, fino ad oggi la maggior parte degli studi si è basata su coorti molto selezionate, spesso con diagnosi confermata da biopsia epatica, introducendo un bias che rende non generalizzabili alla popolazione generale i risultati ottenuti.

Inoltre, molti studi si concentrano principalmente sulle cause di morte direttamente legate alla malattia epatica, trascurando quelle apparentemente non correlate, come le patologie cardiovascolari e i tumori extraepatici. Tuttavia, anche un modesto aumento del rischio di mortalità associato alla MASLD, se rapportato all’elevatissima diffusione della patologia nella popolazione generale, potrebbe tradursi in un impatto sanitario significativo su larga scala.

Lo studio svedese recentemente pubblicato su Journal of Hepatology (3) rappresenta un importante punto di svolta. La Svezia ha una significativa esperienza e tradizione negli studi di popolazione. Ciò grazie al fatto che ha implementato un sistema informatico medico unificato già da anni: The Swedish National Patient Register (NPR). Da tale registro, collegandolo con altri registri sanitari locali che contengono maggiori informazioni diagnostiche e prognostiche sui pazienti, è stata sviluppata una coorte di pazienti con epatopatia, definita The DEcoding the epidemiology of LIVER disease in Sweden (DELIVER) cohort.

Grazie all’utilizzo di registri sanitari nazionali, gli autori hanno identificato 13.099 pazienti con MASLD diagnosticata nel contesto clinico reale tra il 2002 e il 2020, confrontandoli con una coorte di oltre 118.884 controlli appaiati per età, sesso e area geografica.

È stata seguita la storia medica dei pazienti e dei controlli con l’obiettivo di intercettare, tra coloro che sono deceduti, quali sono le cause di morte suddivise secondo il registro dei decessi svedese: epatocarcinoma (HCC), neoplasie diverse da HCC, malattia del fegato avanzata (cirrosi epatica), malattie cardiovascolari, infezioni, malattie gastrointestinali, malattie respiratorie, cause esterne e traumi, disturbi endocrini, disturbi della salute mentale inclusa la demenza e altre cause.

Mortalità e le sue cause

Nel corso di un follow-up mediano di 4.7 anni, è emerso che la mortalità complessiva nei pazienti MASLD era quasi doppia rispetto ai controlli (20.4 vs 11 decessi per 1000 persone-anno [PY], Hazard ratio [HR] 1.85). Le due principali cause assolute di morte in questa popolazione sono risultate le neoplasie non epatiche (5.7 per 1000 PY) e le malattie cardiovascolari (5.3 per 1000 PY), entrambe presenti anche nei controlli ma con un rischio aumentato rispettivamente del 47% e 54% nella popolazione MASLD. Tuttavia, le cause con il maggiore incremento relativo del rischio sono risultate quelle epatiche. La mortalità per epatocarcinoma (HCC) era 35 volte superiore nei pazienti MASLD rispetto ai controlli (0.6 per 1000 PY in confronto con 0.02 dei controlli) mentre quella per patologie epatiche non HCC (ad esempio la cirrosi) era aumentata di circa 27 volte (2.2 per 1000 PY contro 0.1 dei controlli) (Tabella 1, Figura 1).

Individuare i pazienti a maggior rischio

Questi risultati suggeriscono l’importanza di strutturare e mettere in atto delle politiche sanitarie per la precoce individuazione e il referral epatologico dei pazienti MASLD a maggior rischio. Negli ultimi anni si sono sviluppati numerosi test non invasivi (ad esempio il FIB-4 score e l’elastografia epatica) che, se applicati nel giusto contesto e in maniera sequenziale, sono in grado di aiutare gli specialisti non epatologi coinvolti (medici di medicina generale, diabetologi, endocrinologi, cardiologi, esperti di patologie vascolari e obesità) ad individuare i pazienti a maggior rischio favorendone il referral agli specialisti epatologi (4,5). Proprio in quest’ottica a livello europeo sono in corso studi multicentrici volti a validare e migliorare i pathway di referral attualmente consigliati dalle principali linee guida (6). Uno di questi è noto come GRIPonMASH (7) e si propone di implementare e valutare il percorso di referral epatologico in 10.000 pazienti residenti in oltre 7 stati europei tra cui l’Italia. Lo scopo dello studio è di favorire una diagnosi precoce di MASLD, migliorare l’identificazione di marcatori diagnostici e prognostici utili a individuare le persone a rischio di evoluzione verso forme più severe di malattia epatica e promuoverne una presa in carico epatologica.

Un altro dato significativo che emerge dallo studio svedese è che escludendo le morti per HCC e per cirrosi, più facilmente riconducibili ad una patologia epatica come la MASLD, tutte le altre cause di morte mostravano un incremento del rischio tra il 47% e il 270% rispetto ai controlli, con l’unica eccezione rappresentata dalle patologie neuropsichiatriche, inclusa la demenza (Tabella 1, Figura 1).

Questo suggerisce che la MASLD sia un fattore di rischio sistemico che coinvolge molteplici apparati, ben oltre il fegato. In questo senso, la diagnosi di MASLD dovrebbe essere un segnale di allerta precoce da cogliere anche in medicina generale. Non si tratta solo di una patologia di gestione epatologica: sono coinvolti cardiologi, diabetologi, nutrizionisti, oncologi e medici di famiglia, ciascuno con un ruolo fondamentale nella gestione delle comorbidità, nella promozione di stili di vita sani e nell’adesione ai programmi di screening per tumori extraepatici e per patologia cardiovascolare (Figura 1).

Verso il futuro: scenari e prospettive

Questi studi di popolazione come abbiamo potuto evidenziare sono molto utili nel fotografare quanto accade ma rimangono studi retrospettivi ovvero ci informano su eventi già accaduti e non ci danno di per sé informazioni sul futuro. Non rispondono ovvero alle domande: la mortalità per tutte le cause o per cause specifiche è destinata ad aumentare nel tempo per il dilagare di stili di vita scorretti, oppure la sempre maggiore attenzione mediatica e medica al miglioramento dello stile di vita, insieme all’avvento di nuovi approcci terapeutici e politiche di sanità pubblica riusciranno a limitare e ridurre la mortalità in questa popolazione?

Per aiutarci a rispondere a queste domande ci vengono in aiuto degli studi che si basano su modelli matematici che, utilizzando i dati degli ultimi anni o decenni, sono in grado di predire ciò che potrà accadere.

Due dei più recenti studi predittivi hanno evidenziato un incremento costante della mortalità per tutte le cause nei pazienti affetti da MASLD, con una crescita media annua del 10% tra il 1998 e il 2024 e una proiezione che prevede un raddoppio dei decessi entro il 2040 (2-8). Tuttavia, concentrandoci sui dati più recenti si assiste ad un’inversione di tendenza tra il 2021 e il 2023, con una riduzione della mortalità pari all’1.2%.

Se confermato, questo segnale potrebbe indicare che gli sforzi attualmente in atto – dalla promozione di stili di vita sani allo sviluppo di nuove terapie, fino all’implementazione di politiche sanitarie e programmi di screening mirati – iniziano a produrre risultati concreti. Guardando al futuro, questi interventi potrebbero persino ribaltare le previsioni più pessimistiche fornite dai modelli matematici. La MASLD è una patologia del nostro tempo: la sua gestione richiede uno sguardo ampio, integrato e orientato alla prevenzione, per proteggere milioni di persone da una mortalità prematura evitabile.

1. Younossi ZM, Razavi H, Sherman M, et al. Addressing the High and Rising Global Burden of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH): From the Growing Prevalence to Payors’ Perspective. Aliment Pharmacol Ther. 2025;61(9):1467-1478.
2. Zhang X, Linden S, Levesley CR, et al. Projected Trends in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Mortality Through 2040. JAMA Netw Open. 2025;8(6):e2516367.
3. Issa G, Shang Y, Strandberg R, et al. Cause-specific mortality in 13,099 patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in Sweden. J Hepatol. 2025 Mar 24:S0168-8278(25)00156-4.
4. Mózes FE, Lee JA, Vali Y, et al. Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(8):704-713.
5. Zoncapè M, Liguori A, Tsochatzis EA. Non-invasive testing and risk-stratification in patients with MASLD. Eur J Intern Med. 2024;122:11-19
6. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
7. de Jong VD, Alings M, Bruha R, et al. Global research initiative for patient screening on MASH (GRIPonMASH) protocol: rationale and design of a prospective multicentre study. BMJ Open. 2025;15(5):e092731.
8. Ilyas F, Ali H, Patel P, et al. Increasing nonalcoholic fatty liver disease-related mortality rates in the United States from 1999 to 2022. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00207.