Nuovi regimi orali per la tubercolosi resistente ai farmaci:...

La tubercolosi (TB) resistente ai farmaci (DR-TB) continua a rappresentare una minaccia per la salute pubblica globale, con impatto diverso in base alla localizzazione geografica (gradiente crescente da Nord a Sud e da Ovest a Est) (1). Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ogni anno si registrano circa 410.000 nuovi casi di DR-TB, ma solo il 40% viene diagnosticato e trattato, con un tasso di successo insoddisfacente (circa del 65%) che contribuisce sia ad amplificare le resistenze che il contagio ab initio con ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistente ai farmaci (1). I regimi terapeutici tradizionali usati fino all’introduzione della bedaquilina nella pratica clinica (2012), basati su combinazioni di farmaci antitubercolari per 18-24 mesi e l’uso di aminoglicosidi iniettabili, sono associati a scarsa tollerabilità, elevata tossicità e riduzione di outcome favorevoli (2).

La gestione dei pazienti con DR-TB necessita di centri e laboratori di riferimento che assicurino diagnosi microbiologica (resistenze e sensibilità ai farmaci) e radiologica puntuale, continuità di terapia, prevenzione di eventi avversi e prosecuzione del follow-up anche dopo il termine della terapia per riconoscere precocemente eventuali recidive e prevenire/trattare co-infezioni e sindromi ostruttivo/restrittive definite nell’insieme post TB lung diseases (2,3). Nella tabella 1 sono mostrate le attuali definizioni di DR-TB in base alla resistenza ai farmaci.

Dall’aprile 2022, in Italia, è stata introdotto il regime breve di 6 mesi, tutto orale, composto da bedaquilina, pretomanid, linezolid +/- moxifloxacina (BPaL/M) per le forme di MDR/RMR e pre-XDR TB (ad eccezione delle localizzazioni scheletriche, del sistema nervoso centrale e nei pazienti con età inferiore ai 14 anni, per cui il regime non è ancora autorizzato) (2,4). Il regime BPaL/M si è dimostrato efficace, sicuro e ben tollerato anche in un recente studio real-life, come i regimi orali individualizzati basati su antimicobatteriogramma (5,6). Tuttavia, vi è la necessità di più opzioni terapeutiche per superare eventuali intolleranze, interazioni farmacologiche e/o indisponibilità di farmaci.

Disegno e metodi dello studio

L’endTB Trial (7) si prefiggeva di valutare l’efficacia e la sicurezza di cinque regimi orali della durata di 9 mesi rispetto alla terapia standard, tramite uno studio randomizzato, di fase 3, open-label, con disegno adattativo bayesiano, condotto in 12 centri situati in Georgia, India, Kazakistan, Lesotho, Pakistan, Perù e Sudafrica. Nel trial sono stati arruolati 754 pazienti con diagnosi microbiologica di TB resistente alla rifampicina e sensibile ai fluorochinoloni (MDR/RMR-TB). I criteri di inclusione prevedevano un’età ≥15 anni e nessuna esposizione pregressa per più di 30 giorni a bedaquilina, delamanid, linezolid o clofazimina. Il trial ha incluso anche persone che vivono con HIV, indipendentemente dal numero di CD4+/mm3. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere uno dei cinque regimi sperimentali o la terapia standard (individualizzata o shorter TB regimen) suggerita dall’OMS. I regimi orali sperimentali comprendevano combinazioni di bedaquilina (B), delamanid (D), linezolid (L), levofloxacina (Lfx) o moxifloxacina (M), clofazimina (C) e pirazinamide (Z), secondo i seguenti schemi per 9 mesi consecutivi ed erano: BLMZ, BCLLfxZ, BDLLfxZ, DCLLfxZ, e DCMZ. La tabella 2 illustra la posologia dei regimi che compongono l’endTB trial.

Risultati

Il criterio primario di efficacia era la percentuale di pazienti con un esito favorevole a 73 settimane, definito da due colturali dell’espettorato consecutivi negativi o da una combinazione di miglioramento clinico, batteriologico e radiologico, e l’assenza di outcome sfavorevole (ad es. morte per qualsiasi causa, la sostituzione o l’aggiunta di un farmaco nei regimi sperimentali o di due farmaci nel regime di terapia standard o l’inizio di un nuovo trattamento). L’analisi modificata per intention-to-treat ha incluso 699 pazienti. La popolazione presentava le seguenti caratteristiche: età mediana: 32 anni, BMI mediano: 20.4 (range interquartile: 18.0-22.8), persone con HIV: 14%, escavazione alla radiografia del torace: 57%, precedente esposizione a farmaci di seconda linea: 11%. Tre dei cinque regimi sperimentali hanno dimostrato non inferiorità rispetto alla terapia standard, con tassi di successo superiori all’85% vs l’80.7% del comparatore: BCLLfxZ: 90.4%, BLMZ: 89.0%, BDLLfxZ: 85.2%.

La percentuale di recidive si è dimostrata inferiore all’1% in tutti i gruppi (104 settimane totali di follow-up). Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati simili tra i gruppi (54-62%), con eventi epatotossici gravi nel 11.7% dei pazienti e neuropatia periferica più frequente nei regimi comprendenti linezolid. Il tasso di mortalità complessivo a 73 settimane è stato del 2.0%, senza differenze significative tra i gruppi.

Nella tabella 3 le limitazioni dello studio che possono minare l’adozione e l’adattamento su ampia scala di questi regimi.

Conclusioni

I risultati dell’endTB Trial supportano l’uso di regimi orali più brevi per la MDR/RMR-TB con tre combinazioni che si sono dimostrate sicure ed efficaci BCLLfxZ, BLMZ e BDLLfxZ, impattando favorevolmente sull’aderenza al trattamento.

Tuttavia, le limitazioni metodologiche e della popolazione scelta suggeriscono la necessità di ulteriori studi per confermare i risultati in pazienti anziani, BMI ridotto, immunocompromessi non HIV, con localizzazioni extra-polmonari estese e pluri-comorbidi.

In paesi a bassa incidenza di TB e alte risorse economiche, i regimi individualizzati basati sul risultato dell’antimicobatteriogramma e somministrati per una durata adeguata a raggiungere il miglioramento clinico-radiologico e la negativizzazione microbiologica, rimangono ancora una valida opzione in termini di treatment outcome, soprattutto nelle popolazione a rischio non valutate nei trial clinici.

In conclusione, i regimi sperimentati nell’endTB Trial sono più lunghi (9 mesi vs 6 mesi) e comprendono più farmaci (4-5 vs 3-4) rispetto al regime BPaL/M, limitandone l’applicabilità in pratica clinica.

1. Global tuberculosis report 2024. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
2. Saukkonen JJ, Duarte R, Munsiff SS, et al. Updates on the Treatment of Drug-Susceptible and Drug-Resistant Tuberculosis: An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2025;211(1):15–33.
3. Nahid P, Mase SR, Migliori GB, et al. Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(10):e93-e142. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(4):500-501.
4. Fumagalli G, Riccardi N, Catalano G, et al. TB Anywhere, TB Everywhere. The First Case of pre-Extensively Drug Resistant Tuberculosis Treated with BPaL in Italy: Challenges and Opportunities for Transborder Collaboration. Microb Drug Resist. 2025;31(1):12-15.
5. Sinha A, Klebe R, Rekart ML, et al. The Effectiveness and Safety of Bedaquiline, Pretomanid, and Linezolid (BPaL)-Based Regimens for Rifampicin-Resistant Tuberculosis in Non-Trial Settings-A Prospective Cohort Study in Belarus and Uzbekistan. Clin Infect Dis. 2025 Feb 18:ciaf035.
6. Riccardi N, Alagna R, Saderi L, et al. for StopTB Italia Onlus Group. Towards tailored regimens in the treatment of drug-resistant tuberculosis: a retrospective study in two Italian reference Centres. BMC Infect Dis. 2019;19(1):564.
7. Guglielmetti L, Khan U, Velásquez GE, et al. endTB Clinical Trial Team. Oral Regimens for Rifampin-Resistant, Fluoroquinolone-Susceptible Tuberculosis. N Engl J Med. 2025;392(5):468-482.