Profilassi farmacologica per le infezioni nel paziente...

Le infezioni rappresentano storicamente una delle principali complicanze che insorgono in pazienti affetti da malattie del sangue, soprattutto emopatie maligne. Nonostante i grandi progressi nella prevenzione, diagnosi e terapia delle infezioni ottenuti a partire dagli anni ’70, quando sono stati condotti i primi trial clinici in ambito oncoematologico, le complicanze infettive continuano a rappresentare eventi gravati di elevata morbosità e mortalità, con una considerevole influenza sulla qualità di vita dei pazienti e sui costi assistenziali complessivi.

La crescente aggressività del trattamento delle emopatie maligne si è tradotta nell’adozione di protocolli di chemioterapia antineoplastica più intensivi e tossici, nella estensione delle indicazioni al trapianto di cellule staminali emopoietiche e nel più recente impiego di terapie immunologiche e cellulari come gli anticorpi bispecifici e le CAR-T. Appaiono evidenti cambiamenti importanti anche nelle caratteristiche della popolazione dei pazienti ematologici: l’aumento della sopravvivenza media e l’estensione dei criteri di eleggibilità a trattamenti intensivi, anche di tipo trapiantologico, hanno portato ad una crescita di pazienti anziani ancor più soggetti a complicanze, soprattutto di tipo infettivo. Un ulteriore aspetto che caratterizza le più comuni malattie del sangue, come il mieloma e altre malattie linfoproliferative croniche, è rappresentato dal crescente numero di nuove strategie terapeutiche che hanno portato non tanto all’aumento delle guarigioni quanto al prolungamento della sopravvivenza pur con la persistenza della malattia. Per varie patologie, infatti, la ricerca farmacologica ha reso disponibili nuovi farmaci in grado di controllare, non debellare definitivamente, la malattia ematologica per molti anni. Ci troviamo quindi a dover gestire un numero crescente di outpatient ematologici in terapia cronica che comunque sono soggetti a complicanze, tra cui quelle infettive, per lunghi periodi.

La ridefinizione di modelli assistenziali adattati a questa crescente popolazione ematologica e la gestione di nuove ed inaspettate complicanze infettive che insorgono in ambito comunitario sono da considerare importanti sfide del futuro.

Questo nuovo scenario che vede un incremento di pazienti che in seguito a trattamenti intensivi sono esposti ad elevato rischio infettivo per periodi definiti e pazienti in terapia cronica con conseguente rischio infettivo prolungato e di difficile definizione temporale determina la revisione di molti protocolli antinfettivi inclusa la profilassi farmacologica delle infezioni. Varie società scientifiche e gruppi di esperti si sono espressi in linee guida sulle strategie di prevenzione delle infezioni in oncoematologia, ma non sempre si è raggiunto un consenso univoco sull’uso degli antimicrobici nella profilassi antibatterica, antifungina e antivirale nelle varie categorie di pazienti ematologici (1-7).

La profilassi antibatterica

La profilassi antibatterica in corso di neutropenia è stata ampiamente impiegata fino dagli anni ’70 inizialmente con l’uso di antibiotici orali non assorbibili ad azione locale (come colimicina, gentamicina e vancomicina) finalizzato alla decontaminazione intestinale totale. Successivamente, dagli anni ’80 è stata abbandonata la filosofia della decontaminazione intestinale totale a favore della decontaminazione selettiva con fluorochinoloni (come norfloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina), i quali, oltre ad essere assorbibili e garantire anche un effetto sistemico, sono attivi nei confronti dei bacilli gram-negativi risparmiando la flora anaerobia necessaria per evitare gravi forme di dismicrobismo.

Il problema della emergenza di batteri multiresistenti in corso di profilassi con fluorochinoloni ha posto in discussione negli ultimi anni l’indicazione al loro uso in profilassi, tuttavia, anche alla luce di recenti studi clinici che continuano a dimostrare i vantaggi di tale pratica, tutt’ora la profilassi con fluorochinoloni è consigliata nei pazienti con grave neutropenia successiva alla chemioterapia che si prevede possa durare almeno 7 giorni. La grave neutropenia conseguente a chemioterapia di induzione di leucemia acuta o condizionamento pre-trapianto di cellule staminali viene considerata condizione ad elevato rischio di infezione batteriche per la quale è indicato considerare la profilassi con fluorochinoloni per tutta la durata della neutropenia. In pazienti con citopenia cronica, come ad esempio in corso di aplasia midollare, mielodisplasia o nelle emopatie maligne oncoematologiche con invasione midollare, la neutropenia prolungata non rappresenta da sola una indicazione alla profilassi antibatterica, a meno che non sia associata ad altri fattori di rischio. In questi casi l’indicazione deve essere personalizzata. Si ribadisce comunque che alla luce dell’emergente diffusione di bacilli gram-negativi multiresistenti, la cui colonizzazione deriva anche dall’uso di antibiotici – come i fluorochinoloni – che alterano la normale flora batterica intestinale, la validità della profilassi antibatterica nei pazienti ad alto rischio infettivo dovrà essere sottoposta ad attenta e continua rivalutazione.

I pazienti sottoposti a splenectomia – per la diagnosi o il trattamento di una emopatia o in seguito ad evento traumatico – sono esposti a temibili infezioni da batteri capsulati (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae), necessitano pertanto di una prolungata profilassi con penicillina per almeno due anni dopo la splenectomia, oltre alla vaccinazione nei confronti di tali germi. I pazienti con storia anche non recente di infezione tubercolare dovrebbero essere sottoposti a profilassi secondaria antitubercolare (p.es. con isoniazide) durante il periodo di chemioterapia o di immunosoppressione.

La profilassi antifungina

L’immunocompromissione che si osserva nelle malattie del sangue dovuta alla patologia ematologica stessa e ai suoi trattamenti espone i pazienti a gravi infezioni invasive da lieviti colonizzanti le mucose intestinali e funghi filamentosi che normalmente sono presenti nell’ambiente ed hanno come principale via di ingresso le vie aeree. I patogeni fungini che più frequentemente causano infezioni invasive nei pazienti oncoematologici fanno parte del genere Aspergillus ed i grandi progressi ottenuti negli ultimi decenni nella prevenzione delle micosi invasive sono mirati a questi microrganismi.

La profilassi antifungina con attività estesa ai funghi filamentosi (in particolare Aspergillus spp) oltre che ai lieviti ha dimostrato la sua efficacia grazie all’avvento di nuove molecole della classe dei triazolici e alla opportuna sperimentazione clinica. Alla luce dei più recenti studi, posaconazolo orale è indicato in profilassi antifungina nei pazienti affetti da leucemia acuta sottoposti a chemioterapia di induzione e nei pazienti trapiantati con Graft versus Host Disease (GVHD) e in terapia steroidea. Nella pratica clinica, la profilassi antifungina viene impiegata anche in altre categorie di pazienti ad alto rischio anche se le linee guida non sono in grado di offrire specifiche indicazioni in mancanza di una chiara evidenza da parte di opportuni studi clinici.

In considerazione della trasmissione aerea delle infezioni da funghi filamentosi, in particolare Aspergillus spp, l’isolamento ambientale con sistemi di filtrazione dell’aria rappresenta la più efficace misura preventiva per questi patogeni. Le linee guida internazionali suggeriscono che i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali durante la fase di attecchimento vengano ricoverati in stanze provviste di filtri HEPA (High Efficiency Particulate Air filters in grado di filtrare il 99.9% delle particelle aeree di diametro superiore a 0.3 micron), con pressione positiva verso l’esterno e ricambi di aria non inferiori a 12 volumi ogni ora. La disponibilità di stanze di degenza con simili sistemi di areazione sarebbe auspicabile anche per i pazienti con leucemia acuta sottoposti a chemioterapia intensiva.

Per quanto riguarda la profilassi delle infezioni polmonari da P. jiroveci è ormai consolidato l’uso del co-trimossazolo nei pazienti con malattie linfoproliferative o sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

La profilassi antivirale

La profilassi antivirale con aciclovir, o molecole simili, viene largamente impiegata nei confronti delle infezioni herpetiche da Herpes simplex virus (HSV) e Varicella zoster virus (VZV) in varie categorie di pazienti, in particolare in alcune malattie linfoproliferative o dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. La recente disponibilità di un vaccino coniugato ricombinate nei confronti di Herpes zoster in grado di ridurre il rischio delle riattivazioni virali ma soprattutto la neuropatia post herpetica ha permesso di rivedere le strategie antivirali con l’armonizzazione della profilassi antivirale e la prevenzione vaccinale.

Per quanto riguarda le infezioni da citomegalovirus (CMV), da alcuni anni è disponibile la profilassi primaria con letermovir, nuova molecola che inibisce il complesso terminasi del DNA virale, in pazienti adulti CMV sieropositivi sottoposti a trapianto allogenico di CSE a partire dal giorno e fino a 100 giorni dal trapianto. La profilassi con letermovir ha ridotto drasticamente il rischio di sviluppare infezioni e malattie citomegaliche nei primi 100 giorni dal trapianto, anche se si osservano in molti pazienti riattivazioni tardive dopo alcune settimane dalla sospensione della profilassi. Il fenomeno delle riattivazioni tardive ha indotto a sperimentare l’uso del letermovir fino a 200 giorni dal trapianto con risultati estremamente positivi. Recentemente l’indicazione all’uso di letermovir in profilassi primaria è stata estesa a 200 giorni nei pazienti ad alto rischio. È auspicabile che l’impiego di letermovir venga a breve esteso alla popolazione pediatrica considerando che molte esperienze hanno confermato anche nei bambini gli stessi vantaggi osservati nella popolazione adulta.

La prevenzione delle infezioni e malattie da CMV nei pazienti allotrapiantati sieropositivi, oltre ad apportare direttamente benefici in termini di rischio di infezione virale, ha permesso di ridurre drasticamente l’uso dei vecchi antivirali (ganciclovir, valganciclovir, foscavir) impiegati nel trattamento preemptive delle riattivazioni citomegaliche i cui effetti collaterali (tossicità midollare, renale, metabolica) costituiscono un problema rilevante in termini di qualità di vita e sopravvivenza.

Per quanto riguarda i virus epatitici, di particolare importanza è la profilassi nei confronti dell’HBV con antivirali da somministrare nei pazienti con infezione cronica (HBsAg o HBV-DNA positivi, per i quali sono indicati entecavir o tenofovir) o risolta ma potenzialmente occulta (HBsAg e HBV-DNA negativi ma HBcAb positivi, per i quali è indicata lamivudina) durante e anche per alcuni mesi dopo la chemioterapia, altra terapia immunosoppressiva o trapianto di cellule staminali ed in base al livello di immunodepressione.

Conclusioni

Il grave impatto delle complicanze infettive nei pazienti immunocompromessi affetti da malattie del sangue da sempre ha richiesto strategie di prevenzione dove l’uso di farmaci antimicrobici si è dimostrato cruciale. Tuttavia, le strategie di prevenzione necessitano di una continua revisione in relazione alla evoluzione delle cure delle malattie ematologiche che portano a modificare la gravità e la durata del rischio infettivo, alla disponibilità di nuove molecole e ai cambiamenti epidemiologici e della sensibilità ai farmaci che interessano i microrganismi. L’estrema eterogeneità del rischio infettivo nelle varie patologie e trattamenti impone la continua revisione critica delle strategie antinfettive da adattare alle caratteristiche ed esigenze del singolo paziente.

1. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-3054.
2. Mikulska M, Averbuch D, Tissot F, et al. European Conference on Infections in Leukemia (ECIL). Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect. 2018 Jan;76(1):20-37.
3. Stemler J, de Jonge N, Skoetz N, et al. Antifungal prophylaxis in adult patients with acute myeloid leukaemia treated with novel targeted therapies: a systematic review and expert consensus recommendation from the European Hematology Association. Lancet Haematol. 2022 May;9(5):e361-e373.
4. Sandherr M, Stemler J, Schalk E, et al. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Reg Health Eur. 2025 Jan 31;51:101214.
5. Pagano L, Maschmeyer G, Lamoth F, et al. ECIL. Primary antifungal prophylaxis in hematological malignancies. Updated clinical practice guidelines by the European Conference on Infections in Leukemia (ECIL). Leukemia. 2025 Jul;39(7):1547-1557.
6. Ljungman P, Alain S, Chemaly RF, et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infect Dis. 2025 Aug;25(8):e451-e462.
7. Girmenia C, Lazzarotto T, Martino M, et al. Management of Cytomegalovirus Infection in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell and in Solid Organ Transplantation: Updated Recommendations by the GITMO, SITO, SIMIT, and AMCLI Italian Societies. Clin Transplant. 2025 Aug;39(8):e70255.
8. Khawaja F, Zamora D, Yong MK, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series #11: Updated Cytomegalovirus Guidelines in Hematopoietic Cell Transplant and Cellular Therapy Recipients. Transplant Cell Ther. 2025 Jun 26:S2666-6367(25)01268-0.