Prospettive delle terapie farmacologiche per la cura funzionale...

L’infezione da virus dell’epatite B (HBV) continua a rappresentare un rilevante problema di salute pubblica. Di fatto, nonostante la disponibilità di un vaccino efficace e di valide terapie antivirali, si stima che vi siano ancora circa 300 milioni di individui portatori cronici dell’antigene di superficie del virus (HBsAg) nel mondo e l’infezione da HBV rimane una delle principali cause di cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare (HCC) e morte per malattie epatiche a livello globale (1).

Quando si discute di terapie anti-HBV, è necessario considerare le molteplici peculiarità del ciclo vitale del virus (Figura 1).

Un elemento chiave è la costituzione, durante la replicazione virale, del cosiddetto DNA circolare chiuso covalentemente (HBV cccDNA), una forma intermedia che risiede nel nucleo delle cellule epatiche infette e serve da stampo per la trascrizione di tutti gli RNA virali. Questo pool di cccDNA è costantemente rinnovato attraverso un complesso processo di ricircolo di parte dell’HBV DNA neosintetizzato, e la sua presenza, insieme alla lunga emivita degli epatociti, consente che genomi virali persistano indefinitamente nel fegato di individui che abbiano contratto l’infezione da HBV. Inoltre, il DNA virale persiste nelle cellule per la sua capacità di integrarsi nel genoma dell’ospite (2-8).

Dato questo scenario, allo stato attuale delle conoscenze non è prevedibile la messa a punto di alcuna terapia sterilizzante che possa eliminare completamente il virus dall’organismo infettato. 

Chiare evidenze scientifiche dimostrano che l’eliminazione dell’HBsAg circolante, con o senza produzione degli anticorpi corrispondenti (anti-HBs), comporta solitamente la guarigione clinica nonostante la persistenza del virus nel fegato (9). Di conseguenza, la ricerca farmacologica si è focalizzata sulla cosiddetta cura funzionale (10,11), mirata a determinare la persistente scomparsa dell’HBsAg circolante dopo la sospensione del trattamento antivirale. La cura funzionale è raramente raggiunta con le terapie attuali, che includono gli analoghi nucleo(s)tidici (NUC) – potenti inibitori della trascrittasi inversa del virus – e, in alcuni casi, l’interferone-alpha peghilato. In particolare, i NUC di terza generazione – entecavir, tenofovir e tenofovir alafenamide (TAF) – sono estremamente efficaci nel sopprimere la replicazione virale e rappresentano, quindi, un’eccellente terapia per le malattie dovute ad infezione virale attiva (12).

Tuttavia, i NUC non sono in grado di indurre la cura funzionale in quanto solo occasionalmente determinano la seroclearence dell’HBsAg, per cui la loro somministrazione deve essere protratta indefinitamente nel tempo per mantenere soppressa la replicazione virale ed evitare (o ridurre) i rischi clinici ad essa correlati (Tabella 1).

Lo sviluppo di nuove molecole

Negli ultimi dieci anni, diverse aziende farmaceutiche e molte BioTech si sono concentrate sullo sviluppo di nuove molecole con potenziale effetto antivirale e la messa a punto di nuove strategie terapeutiche atte ad indurre una cura funzionale dell’infezione da HBV. Gli approcci terapeutici variano da potenziali effetti antivirali specifici attraverso l’azione su uno dei diversi step del ciclo vitale del virus al potenziamento della risposta immune dell’ospite contro il virus. Tuttavia, molti dei tentativi effettuati non hanno sortito l’effetto sperato e le sperimentazioni sono state interrotte per diversi farmaci risultati poco efficaci e/o poco sicuri per il rischio di indurre effetti collaterali.

Una recente revisione sistematica – e connessa metanalisi – della letteratura ha valutato l’efficacia e la sicurezza di molte nuove terapie, con lo scopo anche di identificare i fattori che ostacolano il raggiungimento di una cura funzionale (13). Sono stati selezionati 244 studi clinici pubblicati dal 2018 al 2023 reperiti nei registri HBV di clinicaltrials.gov. L’obiettivo primario è stato l’identificazione del tasso di cura funzionale alla fine del follow-up (EOF). Gli outcome secondari includevano cambiamenti nei livelli di HBsAg, tassi di perdita di HBsAg, reincremento del quantitativo dell’HBV DNA sierico ed eventi avversi. È stata eseguita anche una metanalisi su 19 studi per un totale di 1789 pazienti non cirrotici con HBV. I risultati indicano un tasso di cura funzionale minimo e bassi tassi di perdita di HBsAg (0.9% alla fine del trattamento [EOT] e 0.1% all’EOF).

I livelli di HBsAg sono diminuiti all’EOT (-0.41 log10 IU/mL), ma questa riduzione non è stata sostenuta fino all’EOF. La riattivazione virologica si è verificata nel 20.5% dei casi all’interruzione del trattamento. Sebbene le nuove terapie siano state ben tollerate, i tassi di eventi avversi sono stati più elevati rispetto ai controlli (OR=1.77).

Poiché i nuovi trattamenti antivirali hanno mostrato un’efficacia limitata nell’ottenere la scomparsa o anche solo la riduzione dei livelli di HBsAg circolante, gli Autori concludono che le sfide per raggiungere una cura funzionale sono aperte e dovranno includere progetti di studio complessi che evidenzino e tengano conto di eventuali fattori confondenti ancora da chiarire.

Nonostante l’interruzione di diverse sperimentazioni relative a prodotti che mirano alla cura funzionale dell’HBV, il panorama dei nuovi approcci terapeutici in fase di studio resta vivace. Secondo il recente drug watch pubblicato sul sito della Hepatitis B Foundation, vi sono attualmente almeno 54 prodotti in corso di sviluppo per la cura funzionale dell’infezione cronica da HBV (14). Tali prodotti sono in gran parte in fase I o II di sperimentazione e, come detto, rientrano in due principali categorie (Tabella 2). La prima categoria comprende gli antivirali ad azione diretta (DAA); progettati per interferire direttamente con il ciclo vitale del virus, mirano a bloccare specifici target della replicazione virale. La seconda categoria si focalizza sulle sostanze che potenziano la risposta immunitaria specifica dell’ospite contro l’HBV. Entrambi gli approcci presentano degli aspetti innovativi ed il futuro delle terapie per la cura funzionale dell’HBV potrebbe essere orientato verso una combinazione di strategie mirate sia alla soppressione del virus che al potenziamento della risposta immunitaria dell’ospite.

Una sfida aperta

In conclusione, la ricerca di una cura funzionale per l’infezione cronica da HBV, benché promettente, non ha ancora dato frutti concreti. Fra le cause degli scarsi risultati fino ad ora ottenuti, gioca un ruolo non marginale la mancanza di test diagnostici standardizzati atti a valutare le eventuali variazioni quantitative dell’HBV cccDNA intraepatico in corso di trattamento (15). Appare necessario che nuovi approcci vengano seguiti negli studi futuri, sviluppando combinazioni di due o più farmaci con meccanismi d’azione e target diversi e trattamenti personalizzati per massimizzare i benefici clinici.

Qualunque nuovo farmaco anti-HBV dovrà, comunque, dimostrarsi competitivo rispetto ai NUC ad oggi utilizzati, con la loro grande capacità di sopprimere la replicazione virale, la loro sicurezza e maneggevolezza e la loro considerevole efficacia clinica. Si tratta di una sfida che al momento appare ardua, in particolare in Paesi come l’Italia in cui, di fatto, non esiste alcuna restrizione per gli specialisti alla prescrivibilità dei NUC che possono essere somministrati indefinitamente ad ogni singolo paziente.

Ulteriori difficoltà con cui si confrontano le ricerche sui nuovi farmaci per la cura funzionale dell’HBV sono conseguenza del fatto che, particolarmente nei Paesi economicamente avanzati, la maggior parte dei pazienti HBsAg positivi sono già in trattamento con NUC, spesso da svariati anni. Questa situazione rende complesso il reclutamento di pazienti adeguati ad essere inseriti nei trial clinici che, di conseguenza, dovrebbero essere effettuati in Paesi con intermedia/alta endemia di HBV, Paesi che sono spesso economicamente deboli e dove i pazienti frequentemente non sono in terapia con NUC per ragioni di costo del trattamento. In questi Paesi, la verifica del rigoroso rispetto delle metodologie degli studi può risultare complicata, a causa delle limitate infrastrutture sanitarie e risorse dedicate alla ricerca, mettendo a rischio l’attendibilità dei risultati. Un’ultima, importante limitazione che si prevede avranno i nuovi farmaci per l’HBV una volta che saranno prodotti e validati nella loro efficacia e sicurezza, è rappresentata dal loro costo che molto verosimilmente sarà elevato, tanto da limitare la loro diffusione su larga scala e renderli addirittura inaccessibili per molti pazienti non solo nelle aree a basso reddito ma anche in Paesi con sistemi sanitari efficienti.

1. World Health Organization. Hepatitis B 2024. https://www.who. int/news-room/fact-sheets/ detail/hepat itis-b. Accesso 5 Agosto 2024
2. Mason AL, Xu L, Guo L, et al. Molecular basis for persistent hepatitis B virus infection in the liver after clearance of serum hepatitis B surface antigen. Hepatology. 1998;27:1736-42.
3. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. Journal of Hepatology. 2005;42:302-8.
4. Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology. 2004;126:1750-8.
5. Pollicino T, Belloni L, Raffa G, et al. Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones. Gastroenterology. 2006;130:823-37.
6. Locarnini S, Zoulim F. Molecular genetics of HBV infection. Antiviral therapy. 2010;15 Suppl 3:3-14.
7. Glebe D, Bremer CM. The molecular virology of hepatitis B virus. Seminars in Liver Disease. 2013;33:103-12.
8. Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T, et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol, 2019;71:397-408
9. Yeo YH, Ho HJ, Yang HI, et al. Factors associated with rates of HBsAg seroclearance in adults with chronic HBV infection: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2019;156:635-646
10. Revill P, Testoni B, Locarnini S, et al. Global strategies are required to cure and eliminate HBV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:239-48.
11. Peter A Revill PA, Chisari FV, Block JM, A global scientific strategy to cure hepatitis B Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:545-558.
12. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J. Hepatol. 2025;83:502-583.
13. Chen J, Ji D, Jia J, et al Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta‑analysis. Hepatol Int. 2025;19:773-795.
14. Hepatitis B Foundation. https://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/, Aggiornamento 23 settembre 2025.
15. Jeng W-J|, Lok ASF. What will it take to cure hepatitis B? Hepatology Communications, 2023; 24;7(4):e0084.