Terapia antibiotica empirica anti-anaerobi nella gestione delle...

I batteri anaerobi rappresentano una componente fondamentale della flora commensale umana a livello orale, intestinale, genitale femminile, e cutaneo. Tuttavia, questa classe di batteri acquisisce un ruolo patogeno principalmente nel caso di compromissione delle barriere anatomiche, ischemia tissutale o alterazioni del sistema immunitario (1).

Nella gestione della terapia antimicrobica empirica delle infezioni gravi, l’indicazione a includere sistematicamente antibiotici con attività anti-anaerobica è oggetto di dibattito. A fronte dei potenziali benefici clinici, la somministrazione di antibiotici anti-anaerobi influenza negativamente il benessere del microbioma intestinale, aumentando il rischio di infezioni causate da patogeni multi-resistenti e Clostridioides difficile (2).

Per questo motivo, abbiamo condotto una revisione narrativa della letteratura pubblicata negli ultimi 15 anni (2010-2025) su PubMed, Embase e Cochrane Library, con l’obiettivo di fornire una sintesi delle evidenze disponibili sul ruolo della terapia antibiotica empirica anti-anaerobi nella gestione delle infezioni gravi. È degno di nota specificare che, in questo manoscritto, non verranno discusse le infezioni causate da batteri anaerobi facoltativi (es. Escherichia coli, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp., Listeria monocytogenes), avendo come focus specifico le infezioni causate da batteri anaerobi obbligati.

Epidemiologia

Le infezioni causate da batteri anaerobi obbligati sono clinicamente rilevanti ma spesso sotto-diagnosticate, in quanto questi patogeni, in assenza delle dovute accortezze metodologiche, sono difficili da isolare in laboratorio con le metodiche colturali di routine (Tabella 1) (3).

I principali fattori di rischio per le infezioni da batteri anaerobi, utili per orientare la scelta della terapia antibiotica empirica, includono (4):

• traumi addominali o cranici penetranti
• interventi chirurgici colo-rettali o ginecologici
• ascessi profondi (addominali, cerebrali, polmonari)
• disfagia e aumentato rischio di aspirazione
• splenectomia
• diabete scompensato, arteriopatia periferica, piaghe da decubito
• immunosoppressione legata a patologie oncologiche, trapianti d’organo e terapie steroidee o con farmaci citotossici
• uso recente o prolungato di antibiotici ad ampio spettro.

Da un punto di vista clinico, la somministrazione empirica di antibiotici con attività anti-anaerobica è generalmente consigliata nei seguenti contesti clinici (Tabella 2), seppure non esistano delle raccomandazioni internazionali specificamente focalizzate:

• infezioni intra-addominali complicate (5), ove possono prevalere Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. e Clostridium spp. Il regime terapeutico (6) generalmente prevede la somministrazione di amoxicillina-acido clavulanico (infezioni comunitarie) o piperacillina/tazobactam (infezioni nosocomiali), entrambe in combinazione con metronidazolo se vi è il sospetto di infezioni da Clostridium spp. o Bacteroides fragilis multi-resistente, carbapenemi, tigeciclina ed eravaciclina
• ascessi cerebrali (7), prevalentemente causati da Prevotella, Fusobacterium, Peptostreptococcus. Si raccomandano combinazioni di antimicrobici comprendenti il metronidazolo, seppure va sempre considerata l’elevata penetrazione della barriera emato-encefalica da parte dell’imipenem
• ascessi polmonari ed empiemi pleurici (8), prevalentemente causati da flora microbica orale, quale Prevotella, Fusobacterium, Peptostreptococcus. Si raccomanda la somministrazione di piperacillina/tazobactam e carbapenemi. Per quanto concerne le polmoniti da aspirazione, recenti linee guida internazionali (9) sulle polmoniti acquisite in comunità in pazienti con fattori di rischio per aspirazione non raccomandano regimi terapeutici specifici che comprendano la copertura di anaerobi
• infezioni necrotizzanti dei tessuti molli (10), prevalentemente causate da flora odontogena o orale, quale Prevotella, Fusobacterium, Peptostreptococcus. In particolare, in presenza di segni di shock, si raccomanda la somministrazione di clindamicina (effetto anti-toxinico) in aggiunta ad un beta-lattamico. Inoltre, è degno di nota ricordare che, la clindamicina, non è efficace in oltre il 30% dei ceppi Bacteroides, avendo tuttavia un importante effetto anti-tossinico nelle infezioni da Clostridium perfringens.

Sono, invece, raramente descritte infezioni causate da batteri anaerobi al livello del tratto genito-urinario, causate prevalentemente da Bacteroides e Clostridium, soprattutto nel caso di immuno-compromissione, recente chirurgia urologica, fistole entero-vescicali o cateterizzazione prolungata (11).

Per quanto riguarda le infezioni del torrente circolatorio (4), queste sono generalmente poco frequenti e secondarie ad altre sorgenti infettive. Come per qualunque altra infezione, un ritardo nella somministrazione appropriata di antibiotici può peggiorare significativamente la prognosi clinica, con rilevante aumento della mortalità. A tal proposito, va segnalato che, le cefalosporine (ad eccezione di cefoxitina e cefotetan) e i nuovi antibiotici quali ceftolozano/tazobactam, ceftazidime/avibactam e cefiderocol, non hanno alcuna attività anti-anaerobica.

Rischi della somministrazione inappropriata di antibiotici anti-anaerobi

L’impiego non selettivo o prolungato di antibiotici anti-anaerobi, tuttavia, è gravato da rischi clinici e microbiologici, quali (12):

• disbiosi intestinale: la soppressione della flora anaerobica commensale riduce la produzione di SCFA (short-chain fatty acids) e indebolisce la barriera epiteliale, predisponendo alla traslocazione batterica
• colonizzazione e infezione da Clostridioides difficile: farmaci come clindamicina, fluoroquinoloni, carbapenemi e piperacillina/tazobactam aumentano il rischio di questa condizione clinica, soprattutto per esposizioni prolungate (2)
• selezione di resistenze: negli ultimi anni, si è registrato un progressivo aumento di ceppi multi-resistenti, quali Bacteroides spp. resistenti a carbapenemi (gene cfiA) o clindamicina, Prevotella e Fusobacterium resistenti a metronidazolo.
• effetti sistemici: aumento del rischio di infezioni fungine secondarie, colonizzazione da enterobatteri resistenti e peggioramento dell’immunità mucosale.

Per questi motivi, la stewardship antimicrobica ha un ruolo fondamentale nel limitare l’utilizzo inappropriato di antibiotici, con revisione della terapia empirica dopo 48-72 ore o in presenza di isolamenti microbiologici, così fa favorire un’opportuna de-escalation (13).

Stewardship antimicrobica: implicazioni pratiche

Il concetto di stewardship antimicrobica è cruciale nella gestione delle infezioni (12), indipendentemente dal patogeno che le causa, per minimizzare la pressione selettiva e lo sviluppo di resistenze. In questo setting, si raccomanda:

• utilizzo ragionato delle molecole disponibili, basato sul sospetto clinico della sorgente di infezione, sui dati epidemiologici dell’ospedale e sui pregressi isolamenti del paziente, evitando di somministrare molecole con spettro di attività ridondante
• controllo appropriato della sorgente infettiva mediante intervento chirurgico (es. evacuazione di ascessi, asportazione di tessuti ischemici, bonifica delle raccolte peritoneali/pleuriche) o radiologia interventistica (es. drenaggi percutanei) chirurgia
• de-escalation e durata appropriata della terapia, non superiore a 7-10 giorni per infezioni non complicate (13).

È importante, infine, considerare che, se al di fuori delle condizioni sopracitate, la copertura anti-anaerobica non è consigliata e, spesso, la necessità di trattare empiricamente batteri Gram-negativi multi-resistenti, impone l’utilizzo di molecole ad ampio spettro con attività anti-anaerobica intrinseca (es. carbapenemi). Tale condizione è, in prima battuta, inevitabile, al netto di una successiva de-escalation, in base alle definitive risultanze microbiologiche.

Conclusioni

Le infezioni gravi da batteri anaerobi costituiscono una sfida importante per il clinico e, per quanto rare, sono associate a prognosi clinica infausta, quando non trattate adeguatamente.

La copertura empirica anti-anaerobica deve quindi essere guidata dal contesto clinico, dai fattori di rischio specifici e dalla probabilità reale di coinvolgimento anaerobico. Tuttavia, l’impiego non selettivo di antibiotici anti-anaerobi comporta rischi rilevanti, per cui è opportuna l’adozione di strategie di stewardship antimicrobica basate sulle evidenze scientifiche aggiornate, per veicolare terapie efficaci, mirate e sostenibili.

1. Brook I. Spectrum and treatment of anaerobic infections. J Infect Chemother. 2016;22(1):1-13.
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clin Infect Dis. 2021;73(5):e1029-44.
3. Nagy E, Boyanova L, Justesen US. How to isolate, identify and determine antimicrobial susceptibility of anaerobic bacteria in routine laboratories. Clin Microbiol Infect. 2018;24(11):1139-48.
4. Brook I. The role of anaerobic bacteria in bacteremia. Anaerobe. 2010;16(3):183-9.
5. Bonomo RA, Chow AW, Edwards MS, et al. 2024 Clinical Practice Guideline Update by the Infectious Diseases Society of America on Complicated Intra-abdominal Infections: Risk Assessment, Diagnostic Imaging, and Microbiological Evaluation in Adults, Children, and Pregnant People. Clin Infect Dis. 2024 ;79(Supplement_3):S81-7.
6. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010;50(2):133-64.
7. Brouwer MC, Tunkel AR, McKhann GM, et al. Brain Abscess. N Engl J Med. 2014;371(5):447-56.
8. Fujita K, Takata I, Sugiyama H. Antimicrobial susceptibilities of clinical isolates of the anaerobic bacteria which can cause aspiration pneumonia. Anaerobe. 2019;57:86-9.
9. Martin-Loeches I, Torres A, Nagavci B, et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2023;61(4):2200735.
10. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Executive Summary: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014;59(2):147-59.
11. Legaria MC, Barberis C, Famiglietti A, et al. Urinary tract infections caused by anaerobic bacteria. Utility of anaerobic urine culture. Anaerobe. 2022;78:102636.
12. Mokrani D, Chommeloux J, Pineton De Chambrun M, et al. Antibiotic stewardship in the ICU: time to shift into overdrive. Ann Intensive Care. 2023;13(1):39.
13. Tabah A, Bassetti M, Kollef MH, et al. Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP). Intensive Care Med. 2020;46(2):245-65.