Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD, Inflammatory Bowel Disease) includono soprattutto la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Il loro trattamento medico ha fatto passi da gigante negli ultimi 25 anni; l’introduzione dei farmaci biologici ha cambiato la storia di queste malattie fin dall’inizio degli anni Duemila. In particolare gli anti-TNF hanno mostrato di poter raggiungere tassi di remissione pari al 50-70%, consentendo remissioni a lungo termine, migliorando la qualità della vita e modificando il decorso della malattia in una buona percentuale di pazienti.
Successivamente sono stati sviluppati farmaci che inibiscono le citochine proinfiammatorie IL-12 e IL-23: fra questi quello con più prolungate evidenze di efficacia è ustekinumab, che inibisce entrambe queste citochine, con buoni risultati sia nella malattia di Crohn che nella colite ulcerosa, mentre più recentemente si sono dimostrati efficaci anche gli inibitori selettivi dell’IL-23 (mirikizumab e risankizumab già in uso ed approvati, mentre è in arrivo guselkumab), per i quali si è osservato un buon effetto e un’ottima sicurezza come intera classe.
Alternativamente, le integrine, molecole che mediano l’accumulo di leucociti nelle zone infiammate, sono il target di terapie mirate a ridurre l’infiammazione intestinale. Attualmente vedolizumab, che previene la migrazione dei linfociti nei tessuti intestinali infiammati, è il farmaco più efficace tra gli anti-integrine, e viene impiegato nei pazienti con malattia di Crohn o rettocolite ulcerosa moderata o grave che non hanno risposto o che sono intolleranti agli anti-TNF.
Recentemente ha attirato l’interesse dei ricercatori una nuova classe di farmaci costituita da piccole molecole somministrate per os. Gli inibitori delle JAK chinasi – in primis tofacitinib – bloccano la cascata citochinica, riducendo l’infiammazione. Quest’ultimo inibisce tutte le JAK chinasi ed è stato approvato per il trattamento della rettocolite ulcerosa. In seguito sono stati sviluppati e approvati altri inibitori più selettivi (filgotinib e upadacitinib); upadacitinib è ad oggi l’unica piccola molecola JAK inibitrice utilizzata nel trattamento della malattia di Crohn. Successivamente all’immissione in commercio, l’uso dei JAK-inibitori è stato limitato dal riscontro di alcuni effetti collaterali importanti quali tromboembolismi venosi ed eventi avversi cardiovascolari soprattutto nelle popolazioni più a rischio.
Un altro inibitore orale selettivo di una JAK kinasi – deucravacitinib che inibisce la tirosinchinasi 2 (TYK2) – è stato sviluppato per migliorare la tollerabilità, ma la sua efficacia è messa in dubbio da studi multicentrici e in doppio cieco.
Infine, è in valutazione una nuova classe di farmaci orali, modulatori e antagonisti della sfingosina-1-fosfato, una molecola che agisce favorendo il reclutamento di linfociti dai linfonodi ai siti dell’infiammazione; vi appartengono ozanimod ed etrasimod, che hanno dimostrato efficacia e sicurezza almeno nella colite ulcerosa, per il cui trattamento etrasimod è stato ultimamente approvato.
È intuitivo da queste note che i progressi nella terapia delle IBD sono stati importanti e fondamentali. Rimangono tuttavia numerosi problemi da risolvere ed opportunità terapeutiche da valutare. Per quanto riguarda gli anti-TNF, un problema è costituito dai non responder (fino al 40% dei pazienti non mostra risposta al trattamento) e dai pazienti che perdono la risposta nel tempo (30-40% dei pazienti perde la risposta al farmaco entro un anno). Inoltre, lo sviluppo di alternative terapeutiche sempre più avveniristiche pone problemi di sostenibilità della cura delle IBD: il costo dei trattamenti tende sempre ad aumentare mentre la capacità di spesa sanitaria anche nei Paesi più abbienti è limitata. La possibilità di immissione in commercio, alla scadenza brevettuale dei farmaci originatori, di farmaci biosimilari – con riduzioni del costo fino all’80-90% – rappresenta un’importante risorsa per contenere la spesa sanitaria: con spesa inferiore è possibile trattare anche il 30-50% in più di pazienti rispetto a prima e/o liberare risorse per affrontare il trattamento con farmaci a maggior costo.
Per quanto riguarda le alternative ai farmaci fin qui menzionati, l’aferesi leucocitaria è stata impiegata per diversi anni con risultati positivi ma con efficacia ed effectiveness ancora da confermare. Un campo di ricerca molto stimolante è indubbiamente lo studio del microbiota intestinale. Sebbene sia accettato che un alterato rapporto fra batteri benefici e batteri potenzialmente patogeni e che una biodiversità ridotta possano essere alla base dello sviluppo di IBD in soggetti predisposti, l’efficacia degli antibiotici nelle IBD, se si eccettua l’impiego nelle complicanze settiche, non è provata; è possibile invece che l’uso di antibiotici possa essere un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia. Probiotici, prebiotici, sinbiotici e postbiotici sono stati usati diffusamente nelle IBD, ma la loro efficacia non è stata dimostrata. Il trapianto di microbiota da soggetti sani a pazienti con IBD è stato utilizzato con buoni risultati a breve termine soprattutto nella rettocolite ulcerosa, con miglioramenti nella diversità del microbiota dopo il trattamento, tuttavia, sicurezza ed efficacia a lungo termine non sono state dimostrate. Anche il trapianto di cellule staminali e di cellule staminali ematopoietiche è stato impiegato in alcuni casi ma il suo uso potenziale è limitato dai possibili eventi avversi.
Fra le misure generali, l’importanza della dieta è stata sottolineata da diversi approcci che non sono stati confermati alla prova dei fatti (Dietary Inflammatory Index, low-FODMAP, dieta mediterranea), fatta eccezione per i riscontri più recenti della Crohn’s disease exclusion diet (CDED), che combina aspetti di dieta più sana con nutrizione elementare con formule enterali.
Una possibilità ulteriore di terapia potrebbe essere l’associazione di due farmaci (due biologici oppure un biologico in associazione a una piccola molecola o due piccole molecole), anche se l’aumento dell’efficacia non dovrà compromettere la sicurezza dei pazienti, oltre a non generare ulteriori problemi di sostenibilità economica e di precisione delle combinazioni possibili. Un altro aspetto che potrà migliorare la qualità di vita dei pazienti è una terapia personalizzata, forse con l’aiuto della genomica – proteomica o multi-omics – possibilmente accompagnata da approcci diversi quali l’intelligenza artificiale applicata alle IBD. Quest’ultima è già utilizzata nel campo dell’endoscopia e della videocapsula per lo studio del tenue, dell’istologia e nei trial clinici; un suo impiego in termini di supporto al clinico per la stratificazione dei pazienti, per la predizione della progressione di malattia e di risposta al trattamento, potrebbe non solo ridurre i costi per il sistema sanitario, ma soprattutto migliorare la qualità di vita dei pazienti e la sicurezza dei trattamenti.
Va inoltre considerata la differenza nella qualità delle cure nei vari centri che potranno forse essere superate anche con l’aiuto della telemedicina. Infine coloro che conducono i trial clinici sono da anni ossessionati negativamente dall’effetto placebo, che limita la capacità di identificare e poter commercializzare nuovi farmaci potenzialmente efficaci. Invece il medico che pratica la medicina reale, in ambulatorio o in reparto, cerca il più possibile di utilizzarlo come enorme arma aggiuntiva. Se esiste un soffitto terapeutico di ogni farmaco, deve entrare sempre più a far parte del bagaglio terapeutico di tutti i medici la possibilità che con il rapporto umano e l’entusiasmo, ricorrendo alla medicina narrativa, il medico possa favorire una quota addizionale di risposta anche biologica (ci si potrebbe già accontentare del benessere percepito dal paziente...).
