Crioglobulinemia: dalla classificazione al trattamento

La crioglobulinemia può causare una vasculite sistemica, con uno spettro di manifestazioni cha va da sintomi lievi, come porpora, astenia e artralgie, a forme severe come ulcere cutanee, neuropatie periferiche, nefropatia e linfoma non Hodgkin (NHL).

Il Tipo I è caratterizzato da vasculite dei piccoli vasi dovute a ostruzione da microtrombosi e da severe manifestazioni cutanee, come ulcere, gangrene e sindrome da iperviscosità. La prognosi è influenzata dal coinvolgimento multiorgano della vasculite e dalla sottostante malattia linfoproliferativa. Il trattamento si basa sul controllo della severità della vasculite e sul trattamento della sottostante malattia ematologica.

Nelle crioglobulinemie Tipo II e III dette miste (CM) la vasculite è dovuta a deposizione di immunocomplessi. Essa è strettamente associata a infezione del virus dell’epatite C (HCV). Il trattamento deve includere terapia antivirale con i nuovi agenti antivirali diretti (DAA) in tutti i casi di CM associate ad HCV, per le forme di severe vasculiti si utilizzano corticosteroidi, rituximab (anticorpi anti-CD20) e plasmaferesi.

Classificazione delle crioglobulinemie

La crioglobulinemia è definita dalla presenza nel siero di immunoglobuline che precipitano a temperature (<37°C) e che si ridisciolgono a più alte temperature.

Sulla base della composizione delle immunoglobuline, vengono classificate in tre tipi: crioglobulinemie Tipo I, è rara, è composta da una singola immunoglobulina monoclonale (IgM, IgG e raramente IgA) ed è sempre associata a malattie linfoproliferative, sia indolenti che maligne. Il Tipo II è composto da una componente monoclonale IgM che si lega a IgG policlonale, con attività fattore reumatoide, mentre il Tipo III consiste da entrambe le componenti IgM e IgG policlonali, anche con attività fattore reumatoide (1) (Tabella 1).

Crioglobulinemie Tipo I

Le crioglobulinemie tipo I sono sempre associate a disordini linfoproliferativi. Questi includono gammapatie monoclonali di incerto significato (MGUS), mieloma multiplo (MM), macroglobulinemia di Waldenstrom (MW), linfoma non Hodgkin (NHL) e leucemia linfatica cronica (LLC) (1, 2,3) (Tabella 1).

Il Tipo I per le sottostanti malattie linfoproliferative, si differenzia dal Tipo II e III (CM), che sono tipicamente associati con infezione virale e malattia autoimmuni. Le crioglobulinemie Tipo I sintomatiche con MGUS IgM vanno sotto la categoria di gammapatia monoclonale IgM di significato clinico (MGCS) che include la malattia da agglutinine da freddo, neuropatia anti-MAG, Sindrome di Schitzler e amiloidosi a catene leggere (AL) (4).

Crioglobulinemie miste (Tipo II e III)

Le CM sono strettamente associate con epatite cronica da HCV nel 80-90% dei casi (3, 5). Nel 1-5% dei casi possono essere correlate a epatite cronica da virus B (HBV). Nel 5-10% dei casi possono essere associate a malattie autoimmuni: Sindrome di Sjögren (SS), Lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide (AR) e a malattie linfoproliferative (3,5) (Tabella 1). Nel 2-5% dei casi rimangono idiopatiche e sono classificate come crioglobulinemia essenziale (3).

Patogenesi delle crioglobulinemie

La crioglobulinemia può portare un danno dovuto a precipitazione di crioglobuline nel microcircolo e da infiammazione dei piccoli vasi mediato da immunocomplessi con interessamento dei tessuti, condizione nota come vasculite crioglobulinemica. Il Tipo I è caratterizzato da ostruzione dei piccoli vasi causata da microtrombosi, raramente ha fattore reumatoide attivato e vasculite infiammatoria da immunocomplessi che è invece comune nelle CM (5). La CM è invece una vasculite benigna ma prelinfomatosa correlata al virus dell’epatite C. Infatti, la stimolazione cronica del virus C sui linfociti B può portare produzione delle crioglobulinemie Tipo II e progressione verso una linfoproliferazione autonoma fino ad un franco linfoma B (5). È stato dimostrato che il rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin in pazienti con crioglobulinemia HCV correlata è 35 volte più elevato rispetto alla popolazione generale (6). I più comuni linfomi HCV correlati sono linfomi della zona marginale, linfoma linfoplasmocitico e linfoma a grandi cellule ad alto grado di malignità (7).

Manifestazioni cliniche

Nella tabella 1, sono elencati i principali sintomi del Tipo I e delle CM. Entrambe Tipo I e CM possono essere asintomatiche (20% dei casi) oppure possono presentare manifestazioni cliniche tipiche che vanno da sintomi lievi-moderati a sintomi severi. (3,5,7). La classica triade di Meltzer e Franklin include porpora, astenia e artralgie. La porpora interessa le estremità degli arti inferiori e risparmia il corpo e la faccia e può lasciare come esito una dermatite ocra. Altre manifestazioni cutanee sono la livedo reticularis e le ulcere. L’interessamento dei nervi periferici è responsabile di una polineuropatia periferica prevalentemente sensitiva, che con il tempo può diventare motoria, colpisce prevalentemente gli arti inferiori. L’interessamento renale all’istologia evidenzia una glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I che contribuisce alla complessiva morbilità e mortalità (3,7). Il Tipo I è caratterizzato da più severe manifestazioni cutanee, come ulcere, gangrene e sindrome da iperviscosità rispetto alle CM. Questi sintomi sono dovuti ad alte concentrazioni di crioglobuline nel siero. Il decorso può essere variabile e la prognosi è influenzata dalla vasculite che interessa i vari organi e dalla sottostante malattia ematologica.
Nelle CM-HCV correlate la progressione verso un LNH è stata osservata nel 10-15% dei casi (5,7).

La presenza di crioglobuline circolanti è il principale biomarcatore per la diagnosi di crioglobulinemie. In aggiunta, il fattore reumatoide elevato e la frazione del complemento C4 basso possono essere di aiuto. La biopsia dei tessuti affetti (cute, rene, nervi periferici) può essere dirimente per la diagnosi definitiva.

Trattamento del Tipo I

Data la rarità del Tipo I e per l’associazione a varie patologie ematologiche, non ci sono studi prospettici controllati e non ci sono linee guida internazionali per il trattamento della stessa. Le raccomandazioni sono derivate da opinioni degli esperti (8). Il management del Tipo I si focalizza nel controllare la severità della vasculite e nel trattamento della sottostante malattia ematologica maligna (2,8) (Figura 1). Per manifestazioni lievi-moderate (porpora, artralgie) si utilizza glucocorticoide ottenendo una risposta completa nel 60-80% dei casi. Nei casi di vasculite severa (ulcere cutanee, neuropatie periferiche, glomerulonefriti e sindrome da iperviscosità) il trattamento con corticosteroidi, rituximab e plasmaferesi ha portato una risposta completa o parziale nel 50% dei casi (8) (Figura 1). Nel Tipo I con isotipo IgM, tipicamente associato a cellule linfoplasmocitiche che esprimono antigene di superficie CD20, può essere indicata terapia con anti-CD20 (rituximab) in monoterapia o combinata con bendamustina o ciclofosfamide (5) (Figura 1). Il trattamento con immuno-chemioterapia delle sottostanti patologie ematologiche ha portato risoluzione della vasculite nella metà dei casi (8).

Trattamento delle CM-HCV correlate

Nelle CM-HCV correlate, il primo approccio terapeutico si basa sull’eliminazione del trigger virale, e in seconda linea sulle combinazioni di glucocorticoidi con plasmaferesi e rituximab nei casi di vasculite severa (Figura 1). La terapia antivirale con interferone alfa (IFN) e ribavirina nei pazienti con CM-HCV è stata sostituita negli ultimi anni dai nuovi agenti antivirali diretti (DAA) per importanti effetti collaterali dell’IFN come neurotossicità, inibizione midollare e anemia emolitica dovuta a ribavirina. Tuttavia, la remissione clinica ottenuta con IFN nella metà dei casi era correlata con l’eradicazione del virus C (9). L’introduzione della nuova terapia con DAA ha migliorato l’efficacia portando la risposta virologica sostenuta al 90% dei casi, con importante riduzione degli effetti collaterali (5). Nei pazienti con CM-HCV trattati con DAA dopo 6-9 mesi dalla risposta virologica sostenuta, è stata osservata una risposta clinica completa o parziale che va dal 60 al 100% dei casi trattati (10). La porpora agli arti inferiori è uno dei sintomi più responsivi dopo eradicazione del virus, comparati ad altri sintomi come artralgie, sindrome secca, neuropatia periferica. Associati a questi risultati clinici, è stata osservata la scomparsa del criocrito nel siero in quasi tutti i casi, la normalizzazione del fattore reumatoide nel 30% dei casi e il ritorno alla normalità dei livelli del complemento C4 nel 25% dei casi (7,10).

Nei casi con severa vasculite (ulcere cutanee, neuropatia periferica motoria e glomerulonefrite con insufficienza renale, può essere utilizzata la combinazione di corticosteroidi con rituximab o ciclofosfamide e plasmaferesi (Figura 1). In particolare, rituximab è risultato efficace e ben tollerato nelle forme severe (11,12). Recenti studi su pazienti trattati con DAA osservati a lungo termine fino a 3 anni, hanno confermato un alto tasso di persistenza della risposta clinica, ma sono state anche osservate recidive di vasculite post-trattamento fino al 20% dei casi (13). Queste recidive sono state associate a eventi infiammatori e vaccinazioni (13).

Trattamento delle CM-HBV correlate

Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia antivirale con analoghi nucleos(t)idici (NUC) (entecavir e tenofovir) è in grado di sopprimere efficacemente la replicazione virale e portare una risposta nelle forme lievi-moderati fino all’80% dei casi. (14,15). Il trattamento antivirale con IFN è stato generalmente poco tollerato, è risultato meno efficace e in alcuni casi ha portato un peggioramento della vasculite (14). In alcuni casi, la terapia con NUC è stata combinata con glucocorticoidi per controllare i sintomi di vasculite (14).

L’utilizzo di rituximab è stato associato con un significativo rischio di riattivazione di HBV. Tuttavia, rituximab può essere utilizzato in casi selezionati in associazione alla terapia antivirale che è in grado di controllare la viremia. Nei casi severi come ulcere cutanee, neuropatie periferiche motorie e nefropatie, l’utilizzo di rituximab da solo o in combinazione con plasmaferesi è risultato efficace e sicuro se associato a terapia con NUC (14,15). A differenza della terapia per HCV, che è di pochi mesi e porta a risposta virologica sostenuta nella quasi totalità dei casi, la terapia per HBV con NUC, sebbene sia efficace nel sopprimere la replicazione virale, non porta eradicazione del virus, pertanto deve essere prolungata a volte per tutta la vita anche dopo la risoluzione dei sintomi della vasculite.

Conclusione e prospettive future

Le crioglobulinemie Tipo I e le CM per i distintivi aspetti eziopatogenetici, clinici, terapeutici e per la prognosi possono essere considerate come due distinte malattie sotto lo stesso nome (5).

Nel Tipo I l’ampio spettro di malattie ematologiche sottostanti presenta una sfida per la ricerca. L’incidenza di CM-HCV è ridotta, a causa della nuova terapia antivirale per HCV, risultando in un incremento in proporzione di CM non virus associate. In questo campo, promettenti studi stanno valutando l’efficacia e la sicurezza della combinazione di rituximab e belimumab (anticorpo monoclonale sul target BAFF).

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