Ruolo attuale e potenziale dei probiotici nella prevenzione...

Quando si parla di probiotici e dei loro effetti si è portati a pensare all’assunzione per via orale e all’attività svolta nell’intestino. Ad ogni modo, l’ingestione di probiotici ha mostrato efficacia anche in sedi distanti dalla mucosa intestinale.

La valutazione degli effetti dei probiotici è resa complicata dalle differenti caratteristiche strutturali e metaboliche esistenti tra i diversi ceppi studiati, dalla disparità della metodologia utilizzata nei diversi studi, dal frequente utilizzo di modelli in vitro e di modelli animali che non sempre mimano in maniera adeguata il complesso ambiente nel quale i probiotici si trovano ad agire in vivo. Ciò nonostante, è possibile affermare che alcuni dei principali effetti osservati con l'uso dei probiotici, di fatto sono stati riscontrati in tutti o quasi i ceppi più comunemente utilizzati (1).

L’epitelio intestinale è altamente specializzato nello svolgimento della funzione di barriera rispetto agli antigeni esterni e alla moltitudine di microrganismi che colonizzano il lume enterico. Due tra i principali meccanismi di difesa della mucosa intestinale sono rappresentati dalla presenza dello strato di muco di rivestimento epiteliale e dalle tight junctions, localizzate sulla superficie laterale degli enterociti per evitare che elementi o sostanze indesiderate possano raggiungere la sottomucosa in maniera incontrollata passando attraverso lo spazio inter-enterocitario.

I probiotici, e alcuni Lattobacilli in particolare, hanno dimostrato la capacità di incrementare la secrezione di muco attraverso l’aumento della numerosità delle cellule deputate alla sua produzione, le Goblet cells. Allo stesso modo, dopo la somministrazione di probiotici è stato rilevato un incremento dell’espressione delle tight junctions e un rafforzamento della funzione di barriera intestinale, in particolare con l’utilizzo di Streptococcus termophilus e Lactobacillus acidophilus (2). I probiotici hanno inoltre mostrato attività di antagonismo nei confronti dei microrganismi patogeni intestinali attraverso l’inibizione dell’adesione alla mucosa, la produzione di molecole con attività antibatterica o attraverso l’inibizione della produzione di esotossine (3).

Effetti dei probiotici sul sistema immunitario
La maggior parte del tessuto linfoide presente nel nostro organismo risiede nel Gut Associated Lymphoid Tissue (GALT) e, non a caso, i probiotici sono in grado di svolgere molteplici effetti sulla funzione immunitaria tanto a livello locale quanto a livello sistemico.

Generalmente la presenza di cellule batteriche stimola la proliferazione di cellule immunitarie e la produzione di citochine pro-infiammatorie, al contrario i probiotici mediano per lo più una risposta antinfiammatoria. La modulazione della risposta immunitaria è mediata sia dal contatto con le componenti strutturali che dall’attività metabolica dei probiotici (4) e si esplica attraverso il controllo dell’espressione dei principali mediatori infiammatori quali NF-κB, IL-1β, IL-6, IL-8. TNF-α e IFN-γ, per esempio attraverso il controllo dell’attività dei Toll-like receptors e dell’espressione di prodotti reattivi dell’ossigeno (5).

Ruolo attuale dei probiotici nella prevenzione delle malattie infettive
Allo stato attuale, i probiotici non risultano approvati come approccio per la cura delle infezioni; di contro diversi studi hanno mostrato, seppure non invariabilmente, la loro utilità nella prevenzione di diverse patologie infettive.

Il primo e più ovvio campo di applicazione dei probiotici è quello della prevenzione delle sindromi diarroiche. L’assunzione combinata di L. acidophilus e Bifidobacterium bifidum o di Saccaromices boulardii da solo si è dimostrata efficace e sicura nella prevenzione della diarrea del viaggiatore, come evidenziato da una metanalisi di 37 studi e 4.709 pazienti che ha mostrato come l’85% dei casi di diarrea sia stato prevenuto attraverso l’assunzione di questi ceppi (6).

L’assunzione di S. boulardii, di Lattobacilli o di un’associazione di Lattobacilli e Bifidobatteri si è rivelata invece efficace e sicura nella prevenzione della diarrea associata all’uso di antibiotici, soprattutto se assunti entro 2 giorni dall’inizio del trattamento antibiotico, come dimostrato da una metanalisi pubblicata nel 2021 che ha preso in considerazione 36 studi e 9.312 pazienti (7). Più controversa è l’utilità dei probiotici per la prevenzione della diarrea associata al Clostridium difficile in quanto, seppure precedenti metanalisi abbiano dimostrato un’efficacia in tal senso, successive revisioni della letteratura hanno mostrato un’efficacia esclusivamente di S. boulardii limitatamente alla popolazione pediatrica (8).

L’efficacia dei probiotici nella riduzione dell’incidenza dell’enterocolite necrotico emorragica (NEC), una patologia del neonato prematuro spesso associata a sepsi, è stata valutata in una Cochrane review del 2014 che ha mostrato come l’utilizzo di Lattobacilli, da soli o in associazione a Bifidobatteri, sia in grado di ridurre significativamente il rischio di NEC, ma non quello di sepsi. Una riduzione del rischio combinato di queste due patologie, è stata osservata con la somministrazione di associazioni di più ceppi batterici in neonati allattati con latte materno. L’effetto protettivo dei probiotici si esplicherebbe attraverso la stimolazione della maturazione dell’epitelio intestinale e dell’immunità di parete oltre che attraverso l’antagonismo verso ceppi patogeni (9, 10).

Le infezioni virali delle alte vie respiratorie rappresentano di gran lunga la forma più frequente di infezione respiratoria. Anche a questo riguardo, una revisione Cochrane del 2015 che ha considerato 12 studi randomizzati controllati e un totale di 3.720 pazienti, ha messo in evidenza un beneficio dei probiotici rispetto al placebo rispetto al numero di episodi infettivi, alla durata degli episodi stessi, alla prescrizione di antibiotici e, nei bambini, all’assenza da scuola (11).

Sebbene in generale i dati di letteratura indichino l’assenza di un vantaggio esercitato dai probiotici rispetto al placebo nella prevenzione delle infezioni urinarie sintomatiche ricorrenti (UTIs) negli adulti e nei bambini e mostrino un’efficacia sovrapponibile tra l’utilizzo di probiotici o antibiotici, le attuali linee guida urologiche statunitensi considerano l’utilizzo topico di estrogeni in associazione a probiotici a base di Lattobacilli per la prevenzione delle UTIs nelle donne in età menopausale (12).

Ruolo potenziale dei probiotici nella prevenzione delle malattie infettive
Il centro della patogenesi dell’infezione da HIV risiede nel danno della barriera intestinale conseguente all’invasione virale delle cellule del GALT e alla massiva traslocazione di antigeni batterici che, una volta raggiunto il torrente circolatorio, attivano una risposta infiammatoria aberrante. Sebbene attualmente il loro utilizzo non sia standardizzato, numerose evidenze scientifiche dimostrano come attraverso la somministrazione di alte concentrazioni di probiotici sia possibile rigenerare la barriera intestinale e ridurre l’infiammazione sistemica, con benefici misurabili su molteplici funzioni tra cui ad esempio quella neurocognitiva (13, 14).

La modulazione dell’immunità sistemica e l’incremento dell’ossigenazione tissutale sono probabilmente alla base degli effetti benefici osservati in seguito alla somministrazione di probiotici in corso di infezione da SARS-CoV-2. Sebbene i probiotici non costituiscano il cardine del trattamento di questa infezione, diversi studi pubblicati hanno mostrato una riduzione della mortalità associata alla loro somministrazione (15).

Negli anni più recenti, parallelamente all’espansione delle pratiche assistenziali, si è osservato un incremento delle infezioni correlate all’assistenza, tra cui in particolare quelle sostenute da germi multiresistenti, da Candida o da germi produttori di biofilm. Le evidenze disponibili riguardo l’utilità dei probiotici nella gestione di questo tipo di infezioni derivano per lo più da studi in vitro o da studi ex vivo, che hanno dimostrato come l’attività metabolica di specifici ceppi batterici si associ all’inibizione della crescita batterica o fungina grazie alla modulazione della risposta infiammatoria o per effetto di molecole con attività antimicrobica diretta. Allo stesso modo, alcune delle molecole prodotte dal metabolismo batterico sono in grado di interagire con la formazione o la maturazione del biofilm (16, 17). L’applicazione topica di probiotici è stata anche utilizzata con successo, seppure in forma aneddotica, per il trattamento di ferite croniche con infezione da germi multiresistenti (18). Queste evidenze aprono promettenti scenari per la futura gestione di problematiche sempre più diffuse e gravose.

Conclusioni
L’utilizzo dei probiotici è oggi estremamente diffuso nella popolazione, tanto in forma di prodotto da banco che di ingrediente di prodotti alimentari commercialmente acquistabili. A fronte di ciò, le indicazioni mediche ufficialmente riconosciute restano limitate e il loro campo di applicazione riguarda per lo più la prevenzione o l’associazione ad altri approcci terapeutici. In un prossimo futuro lo scenario potrebbe cambiare e i probiotici potrebbero diventare parte integrante dell’approccio medico nei confronti di molteplici patologie, infettive e non.

Bibliografia

1. Begley M, Hill C, Gahan CGM. Bile salt hydrolase activity in probiotics. Appl Environ Microbiol 2006 72, 1729-1738.
2. Resta-Lenert S, Barrett KE. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherichia coli (EIEC). Gut 2003; 52:988-997.
3. Galdeano CM, Perdigón G. Role of viability of probiotic strains in their persistence in the gut and in mucosal immune stimulation. J Appl Microbiol 2004; 97:673-681.
4. van Baarlen P, Troost FJ, van Hemert S. Differential NF-κB pathways induction by Lactobacillus plantarum in the duodenum of healthy humans correlating with immune tolerance. Proc. Natl Acad Sci USA 2009 106, 2371-2376.
5. von Ossowski I, Pietilä TE, Rintahaka J. Using recombinant Lactococci as an approach to dissect the immunomodulating capacity of surface piliation in probiotic Lactobacillus rhamnosus GG. PLoS One 2013 8, e64416.
6. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler’s diarrhea. Travel Medicine and Infectious Disease (2007) 5, 97-105.
7. Liao W, Chen C, Wen T, et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea in Adults: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Clin Gastroenterol 2021 Jul 1; 55(6):469-480.
8. Szajewska H, Berni Canani R, Alfredo Guarino A, et al. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016 62, 495-506.
9. Al Faleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD005496, 2014.
10. Aceti A, Maggio L, Beghetti I, et al. Probiotics prevent late-onset sepsis in human milk-fed, very low birth weight preterm infants: systematic review and meta-analysis. Nutrients 2017, 9, 904.
11. Hao Q, Br D, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev (2), CD006895, 2015.
12. Smith AL, Brown J, Wyman JF, et al. Treatment and Prevention of Recurrent Lower Urinary Tract Infections in Women: A Rapid Review with Practice Recommendations. J Urol 2018 Dec; 200(6):1174-1191.
13. d'Ettorre G, Rossi G, Scagnolari C, et al. Probiotic supplementation promotes a reduction in T-cell activation, an increase in Th17 frequencies, and a recovery of intestinal epithelium integrity and mitochondrial morphology in ART-treated HIV-1-positive patients. Immun Inflamm Dis 2017 Sep; 5(3):244-260.
14. Ceccarelli G, Brenchley JM, Cavallari EN, et al. Impact of High-Dose Multi-Strain Probiotic Supplementation on Neurocognitive Performance and Central Nervous System Immune Activation of HIV-1 Infected Individuals. Nutrients 2017 Nov 21; 9(11):1269.
15. Ceccarelli G, Borrazzo C, Pinacchio C, et al. Oral Bacteriotherapy in Patients With COVID-19: A Retrospective Cohort Study. Front Nutr, 11 January 2021.
16. De Angelis M, Scagnolari C, Oliva A, et al. Short-Term Probiotic Administration Increases Fecal-Anti Candida Activity in Healthy Subjects Microorganisms 2019 Jun 3; 7(6):162.
17. Carvalho FM, Teixeira-Santos R, Mergulhão FJM, et al. The Use of Probiotics to Fight Biofilms in Medical Devices: A Systematic Review and Meta-Analysis. Microorganisms 2021, 9, 27.
18. Venosi S, Ceccarelli G, de Angelis M, et al. Infected chronic ischemic wound topically treated with a multi-strain probiotic formulation: a novel tailored treatment strategy. J Transl Med. 2019; 17:364.