Agonismo selettivo di PPARδ: evidenze cliniche e farmacologiche

Gli agonisti dei recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR), membri della superfamiglia dei recettori nucleari, agiscono come fattori di trascrizione attivati da ligandi (1). Sono presenti nelle isoforme α, δ e γ (1). L'attivazione dei recettori nucleari PPAR da parte di agonisti promuove la trascrizione dipendente dal ligando di geni target coinvolti nel metabolismo energetico, nell’infiammazione e nell’omeostasi tissutale.

Tra le tre isoforme principali (PPARα, PPARγ e PPARδ), PPARδ si distingue per un’espressione ubiquitaria (è espresso in numerosi tessuti, tra cui muscolo scheletrico, fegato, tessuto adiposo e sistema cardiovascolare) e per un profilo funzionale caratterizzato da spiccata plasticità metabolica e immunomodulazione. Nel fegato, per esempio, l’isoforma α è espressa esclusivamente negli epatociti, mente l’isoforma δ è ubiquitaria in tutte le cellule residenti, inclusi colangiociti, cellule infiammatorie e cellule stellate.

Basi molecolari e razionale farmacologico

Dal punto di vista strutturale, PPARδ presenta l’organizzazione modulare tipica dei recettori nucleari: un dominio N-terminale di transattivazione (A/B), un dominio di legame al DNA (C), una regione hinge (D) e un dominio C-terminale di legame al ligando (E/F) contenente la funzione di attivazione ligando-dipendente (AF2). Il legame con un agonista determina un cambiamento conformazionale che favorisce la formazione di eterodimeri con il recettore X dei retinoidi (RXR), il reclutamento di coattivatori trascrizionali (tra cui PGC-1α) e il legame agli elementi di risposta ai proliferatori dei perossisomi (PPRE) nelle regioni promotrici dei geni target, avviando programmi trascrizionali specifici (2).

Funzionalmente, PPARδ regola l’ossidazione degli acidi grassi, la biogenesi mitocondriale, l’utilizzo del glucosio e l’adattamento metabolico in condizioni di stress energetico. Parallelamente, esercita un’azione anti-infiammatoria attraverso la modulazione di NF-κB, la soppressione di mediatori pro-infiammatori (come iNOS e COX-2) e la promozione di fenotipi cellulari immunoregolatori (Figura 1). Questa duplice funzione – metabolica e immunitaria – rende l’agonismo selettivo di PPARδ particolarmente interessante nel contesto delle malattie croniche d’organo, incluse le epatopatie (3,4).

In aggiunta, a differenza degli agonisti pan-PPAR o duali, l’attivazione selettiva di PPARδ consente di modulare vie metaboliche e immunitarie specifiche riducendo potenziali effetti off-target legati all’attivazione concomitante di PPARα o PPARγ. In vitro, l’agonismo selettivo di PPARδ si associa a un’elevata potenza e a una quasi completa efficacia trascrizionale, con minima attivazione delle altre isoforme recettoriali. Tali caratteristiche delineano un profilo farmacodinamico altamente specifico, coerente con un intervento terapeutico mirato. L’agonismo selettivo di PPARδ rappresenta, pertanto, un ambito di attuale rilevante interesse nella ricerca farmacologica per le sue potenziali applicazioni nel trattamento delle dislipidemie, della sindrome metabolica e delle epatopatie croniche. In tale contesto, la colangite biliare primitiva (PBC) – epatopatia cronica colestatica autoimmune caratterizzata dalla progressiva distruzione dei piccoli duttuli biliari intraepatici – costituisce un esempio paradigmatico di come l’introduzione di agonisti selettivi di PPARδ possa tradursi in un vantaggio terapeutico clinicamente significativo.

Espressione di PPARδ nel fegato

Nel fegato, PPARδ è espresso in molteplici popolazioni cellulari – epatociti, colangiociti, cellule stellate epatiche e cellule immunitarie residenti – ciascuna delle quali contribuisce in maniera distinta alla fisiologia e alla patogenesi epatica (3,4).

Negli epatociti, PPARδ svolge una funzione centrale nel controllo del metabolismo lipidico. La sua attivazione promuove la β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi, migliora la sensibilità insulinica e coopera funzionalmente con PPARα nel mantenimento dell’omeostasi lipidica. Inoltre, PPARδ modula la sintesi e il trasporto degli acidi biliari attraverso la repressione di CYP7A1, enzima limitante della biosintesi degli acidi biliari, e mediante la regolazione di trasportatori coinvolti nell’efflusso biliare e nel metabolismo del colesterolo, tra cui ABCG5/G8. La soppressione di CYP7A1 e la conseguente modulazione del pool degli acidi biliari suggeriscono un impatto diretto nei quadri di colestasi, nei quali l’accumulo e la tossicità degli acidi biliari rappresentano un determinante patogenetico rilevante. Parallelamente, l’attivazione di PPARδ si associa a un miglioramento del profilo lipidico sistemico, con riduzione di LDL e trigliceridi e mantenimento o incremento delle HDL (3, 4)

L’espressione di PPARδ nei colangiociti è indicativa di un potenziale coinvolgimento diretto nella regolazione della risposta al danno colestatico. In modelli preclinici, l’attivazione del recettore si associa alla modulazione delle vie di segnalazione infiammatoria e a una possibile stabilizzazione dell’epitelio biliare in condizioni di stress indotto da acidi biliari, suggerendo un ruolo citoprotettivo in contesto di colestasi (3,4).

Nelle cellule stellate epatiche, principali effettori della fibrogenesi, l’agonismo di PPARδ riduce l’attivazione indotta da TGF-β, inibendo la fosforilazione di SMAD3 e i livelli del coattivatore trascrizionale p300, in parte attraverso un meccanismo dipendente da AMPK. Tale modulazione interferisce con i segnali pro-fibrotici e contrasta i processi di attivazione miofibroblastica che sostengono la progressione della fibrosi epatica (3,4).

PPARδ è inoltre espresso nei macrofagi epatici, dove promuove la polarizzazione verso un fenotipo M2 anti-infiammatorio e favorisce la risoluzione della risposta infiammatoria. In condizioni di deficit di PPARδ, la transizione dal fenotipo M1 pro-infiammatorio al fenotipo M2 risulta compromessa. Nei linfociti, PPARδ agisce come regolatore metabolico delle cellule T CD8+, facilitando la transizione verso stati di memoria a lunga sopravvivenza e modulando la citotossicità attraverso l’inibizione del legame al DNA di RelA. Inoltre, l’agonismo di PPARδ sopprime la polarizzazione delle cellule T helper di tipo 1 e di tipo 17, contribuendo a un riequilibrio della risposta immunitaria adattativa (4).

Nel complesso, l’ampia e funzionalmente integrata distribuzione cellulare di PPARδ configura questo recettore come un nodo chiave nella regolazione delle principali vie metaboliche, infiammatorie e di attivazione della fibrogenesi nel fegato, con rilevanti implicazioni fisiopatologiche e terapeutiche.

Seladelpar nella colangite biliare primitiva

L’agonismo selettivo di PPARδ ha trovato una concreta applicazione clinica nel trattamento della colangite biliare primitiva, con lo sviluppo di seladelpar (5).

La PBC è una malattia autoimmune cronica caratterizzata da lenta evoluzione della colestasi conseguente alla distruzione dei duttuli biliari intraepatici; in assenza di un trattamento efficace, può progredire verso cirrosi, insufficienza epatica e scompenso. I livelli sierici di fosfatasi alcalina e bilirubina rappresentano i più solidi predittori prognostici: valori prossimi alla norma si associano a una prognosi più favorevole (6). In particolare, il raggiungimento in corso di terapia di una fosfatasi alcalina ≤1×ULN e di una bilirubina totale ≤0.6×ULN correla con il più basso rischio di morte o trapianto epatico nei pazienti con PBC (6).

Seladelpar, agonista potente e altamente selettivo di PPARδ, è stato approvato nel 2024 da Food and Drug Administration e European Medicines Agency, e nel 2025 da Agenzia Italiana del Farmaco, come trattamento di seconda linea nei pazienti con risposta inadeguata o intolleranza all’acido ursodesossicolico, terapia standard di prima linea. Dal punto di vista farmacocinetico, seladelpar è caratterizzato da rapido assorbimento, raggiungimento dello steady-state entro il quarto giorno, elevato legame alle proteine plasmatiche e metabolismo prevalentemente mediato dal CYP2C9, configurando un profilo di interazioni farmacologiche complessivamente favorevole (4).

Le evidenze cliniche derivano da studi di fase II e III condotti in pazienti con PBC non responder o intolleranti all’acido ursodesossicolico (7-10). In tali trial clinici randomizzati, la somministrazione orale di seladelpar alla dose di 10 mg/die ha determinato una riduzione significativa dei livelli di fosfatasi alcalina, con percentuali rilevanti di normalizzazione e raggiungimento di endpoint compositi biochimici (Tabella 1).

Sono stati inoltre osservati riduzione dei livelli di transaminasi, miglioramento del profilo lipidico (riduzione di LDL e trigliceridi con HDL stabile o aumentato) e una diminuzione clinicamente significativa del prurito, sintomo cardine della PBC (7-10). I dati disponibili suggeriscono un possibile coinvolgimento della modulazione di IL-31 nel controllo del prurito colestatico (11). Di rilievo è anche il profilo di sicurezza: nei trial clinici non sono emersi segnali significativi di tossicità muscolare, epatotossicità o nefrotossicità, e gli eventi avversi sono risultati prevalentemente di grado lieve o moderato, senza incremento significativo rispetto al placebo (7-10).

Sebbene gli endpoint finora valutati nei trial siano prevalentemente biochimici, l’integrazione tra razionale meccanicistico e risultati clinici indica che l’agonismo selettivo di PPARδ mediante seladelpar possa intervenire su molteplici livelli della patogenesi della PBC: riduzione della sintesi e della tossicità degli acidi biliari, modulazione dell’infiammazione portale, potenziale attenuazione dei segnali fibrogenici e miglioramento dei sintomi correlati alla colestasi.

In attesa di dati a lungo termine su outcome clinici hard, quali la progressione a cirrosi scompensata o la sopravvivenza libera da trapianto, seladelpar rappresenta un esempio paradigmatico di come l’agonismo selettivo di PPARδ possa tradursi da concetto molecolare a opzione terapeutica concreta nella gestione della PBC.

1. Zoete V, Grosdidier A, Michielin O. Peroxisome proliferator activated receptor structures: Ligand specificity, molecular switch and interactions with regulators. Biochim Biophys Acta 2007; 1771: 915–25.
2. Michalik L, Auwerx J, Berger JP, et al. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol Rev 2006; 58(4): 726-41.
3. Yamazaki T, Cable EE, Schnabl B. Peroxisome proliferator-activated receptor delta and liver diseases. Hepatol Commun 2025; 9(2): e0646.
4. Gerussi A, Fornai M. Selective PPARδ Activation and Seladelpar Efficacy in Primary Biliary Cholangitis and beyond. Pharmacol Res 2026; 17: 108144.
5. Yamazaki T, Yang Y, Schöler D, et al. Single-Nuclei RNA Sequencing Shows the Engagement of PPAR-Delta Target Genes Primarily in Hepatocytes and Cholangiocytes by the Selective PPAR-Delta Agonist Seladelpar. PPAR Res 2025; 2025: 2935230.
6. Murillo Perez CF, Harms MH, Lindor KD, et al. Goals of Treatment for Improved Survival in Primary Biliary Cholangitis: Treatment Target Should Be Bilirubin Within the Normal Range and Normalization of Alkaline Phosphatase. Am J Gastroenterol 2020; 115(7): 1066-1074.
7. Bowlus CL, Galambos MR, Aspinall RJ, et al. A phase II, randomized, open-label, 52-week study of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2022; 77(2): 353-364.
8. Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, et al. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology 2023; 78(2): 397-415.
9. Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ, et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2024; 390(9): 783-794.
10. Levy C, Trivedi PJ, Kowdley KV, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Selective PPARδ Agonist Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis: ASSURE Interim Study Results. Am J Gastroenterol 2025 Jun 24.
11. Kremer AE, Mayo MJ, Hirschfield GM, et al. Seladelpar treatment reduces IL-31 and pruritus in patients with primary biliary cholangitis. Hepatology 2024; 80(1): 27-37.