Candidemie complicate e non: definizioni e spunti di gestione...

La candidemia rappresenta la quarta causa più frequente di Infezione correlata all’assistenza (ICA) e la seconda causa più comune di Infezione del torrente circolatorio (BSI) in ambito assistenziale negli Stati Uniti, con un’incidenza di 6-10 casi per 100 mila abitanti, mentre il range è più ampio in altre regioni del globo (2-14 casi), Europa inclusa (1).

Il 2025 è stato un anno importante per la gestione delle candidemie: è stata pubblicata dopo anni un’autorevole linea guida internazionale inter-societaria, da parte dell’European Confederation for Medical Mycology (ECMM) insieme con l’International Society of Human and Animal Mycology (ISHAM) e con l’American Society for Microbiology (ASM) (2); si è prodotto un documento di consensus circa il concetto di candidemia complicata (3); è stata definita la rimborsabilità in Italia per l’utilizzo di rezafungina, la prima echinocandina long-acting (4). Si può dunque cercare di aggiornare i protocolli di management alla luce di queste novità.

Candidemia complicata: prove tecniche di definizione

Discriminare le forme complicate da quelle non complicate di candidemia non è una mera operazione semantica, bensì un tentativo di informare meglio le scelte di gestione diagnostico-terapeutica. Un aspetto cruciale è la durata di trattamento: siamo ormai da anni entrati nell’era del movimento Shorter is better, ovvero quella corrente di pensiero che, in ragione delle più recenti evidenze, sostiene una profonda di revisione di linee guida e politiche prescrittive spesso ancorate ad antiche consuetudini di durate fisse e prolungate, al fine di minimizzare la tossicità, la selezione delle resistenze e i costi sanitari (5).

Le recentissime linee guida ECMM-ISHAM-ASM confermano l’ormai consolidata indicazione a un trattamento di 14 giorni, contando dal primo giorno di emocolture negative di una serie di tre giorni consecutivi (o dall’ultimo di emocolture positive), per tutti i casi di candidemia senza focolai metastatici a distanza e senza interessamento dei tessuti profondi (3). Tuttavia, come recenti revisioni della letteratura hanno sottolineato (6), tale dogma si basa su un vecchio studio pubblicato nel 1994, che metteva a confronto in un trial amfotericina B e fluconazolo, entrambi somministrati per almeno 14 giorni dopo l’ultima emocoltura positiva (7), criterio scelto arbitrariamente e che tuttavia è stato adottato nei successivi trent’anni e oltre come regola aurea pur in assenza di validazione successiva (6).

Nell’ambito delle BSI batteriche l’elemento discriminante per l’arruolamento dei pazienti nei trial comparativi improntati allo shorter is better è stato la presenza di un’infezione definita come non complicata, ciò sia per quanto concerne gli studi eminentemente su patogeni Gram-negativi (8) che studi includenti anche batteri Gram-positivi come il recentissimo trial BALANCE (escludente però, oltre casi di candidemia, infezioni da Staphylococcus aureus) (9). Il punto nodale è l’estrema variabilità nel definire cosa sia una BSI non complicata, concetto verosimilmente meritevole di un adattamento per specifico patogeno, non potendo essere ignorata, per esempio, la spiccata tendenza di un batterio quale S. aureus, rispetto a tanti altri, a generare batteriemie persistenti o intermittenti (quest’ultimo caso anche definito skip phenomenon), infezioni metastatiche e di materiale protesico (10).

Il medesimo problema nasce nel campo delle candidemie: cos’è una candidemia non complicata? Questo scenario potrebbe meritare studi appositi per tentare di abbreviare la durata di trattamento (11).

La figura 1 rielabora quanto partorito da un gruppo di key opinion leaders (KOLs) del settore, i quali hanno provato a distinguere le forme complicate e non di candidemia (3). Si rimanda al documento originale per l’ampia disamina della letteratura in merito alla valenza prognostica delle variabili esaminate, che attengono a domini quali le caratteristiche dell’ospite (in particolar modo l’immunodepressione), del patogeno (profilo di sensibilità) e dell’infezione (controllo della fonte sì/no). Utile sottolineare due aspetti: il carattere tempo-dipendente di alcuni fattori, non valutabili dunque al momento zero in cui si sospetta o si accerta la candidemia, e il fatto che questa definizione costituisce una proposta, rappresentando dunque una base di partenza, e non un punto di arrivo, per futuri studi incentrati su durate di trattamento più brevi e sulla validazione della definizione stessa (3).

BSI complicata: tra stratificazione del rischio e gestione della malattia

Autorevoli KOLs, quando si tratta della BSI da S. aureus, che continua a essere la forma paradigmatica di infezione del torrente circolatorio, ritengono che sia opportuno superare la dicotomia tra batteriemia complicata e non complicata e adottare invece un algoritmo di stratificazione del rischio per guidare l’intensità e il tipo della valutazione diagnostica, con una successiva individualizzazione della terapia basata sul burden di malattia, identificato attraverso la stessa valutazione diagnostica, sull’adeguatezza degli interventi di controllo del focolaio e sulla risposta clinica iniziale (12).

Il classico approccio binario (patologia complicata sì/no), combinando fattori di rischio e manifestazioni della malattia, può determinare sia un sovratrattamento dei pazienti con fattori prognostici potenzialmente sfavorevoli ma senza un’infezione che richieda una terapia prolungata, sia un sotto-trattamento di pazienti privi di tali determinanti di rischio ma che presentano tuttavia focolai infettivi (magari inizialmente occulti) necessitanti un trattamento esteso (12).

Analogamente, anche per le candidemie il modello gestionale potrebbe evolvere verso la distinzione tra risk stratification e disease management. In quest’ottica, fattori come la specie isolata e il suo profilo di suscettibilità, la presenza di dispositivi intravascolari non rimovibili, o l’immunodepressione, non definirebbero di per sé l’infezione come complicata, ma identificherebbero il paziente che necessita di indagini approfondite (es. ecocardiografia transesofagea, imaging addominale o fundoscopia seriata) per caratterizzare l’estensione di malattia; quest’ultima a sua volta detterebbe aspetti quali necessità e tempestività del source control, durata del trattamento.

Al contempo, sebbene una precisa stratificazione debba quindi essere intesa come strumento per decidere quanto cercare, non quanto trattare, essa può offrire spunti preziosi per una scelta terapeutica più appropriata già a monte.

Candidemia persistente: da elemento definitorio a vero e proprio outcome

Un intrigante bersaglio di un approccio basato su risk stratification è la candidemia persistente: essa è definita dallo scenario in cui il paziente presenta ancora emocolture positive per la medesima specie fungina responsabile dell’episodio indice, pur essendo sotto trattamento attivo da un periodo uguale o superiore a 5 giorni (13). Anche questo in realtà è un cut-off discrezionale, pur ormai incorporato in numerosi studi osservazionali e in trial clinici secondo indicazioni regolatorie (3). Essa riflette molto spesso un riconoscimento tardivo, un’esposizione sub-terapeutica al farmaco (es. a causa di obesità o ipoalbuminemia, o di supporto extracorporeo in soggetti critici) o un inadeguato controllo della fonte, piuttosto che una vera resistenza, come invece avviene per le forme breakthrough (o intercorrenti) di candidemia (13).

La candidemia persistente è ritenuta uno dei criteri fondamentali per identificare una BSI complicata (3). Tuttavia, non è solo un elemento strumentale a tale definizione, ma può costituire un endpoint indipendente. Mentre la comunità scientifica ha stabilito una definizione operativa per la candidemia persistente, l’impatto clinico del fenomeno opposto, ovvero il raggiungimento di una precoce clearance micologica, ancora deve essere caratterizzato a fondo. In effetti, la rapida sterilizzazione del sangue sembra essere associata a una prognosi migliore: minor rischio di complicanze d’organo e di disseminazioni metastatiche, accorciamento dei tempi di ricovero, riduzione della mortalità (14). Il punto rimane la variabilità temporale del criterio dei 5 giorni, proponendone alcuni autori uno diverso (72 ore) per attestare la cura microbiologica nelle forme di candidemia non complicata; inoltre, bisogna considerare la natura prevalentemente retrospettiva degli studi che valutano l’impatto di una negativizzazione tempestiva delle emocolture (15).

Ad ogni modo, un atteggiamento proattivo sullo sfondo di una stratificazione del rischio consiste nel cercare di individuare soggetti con maggiore probabilità di candidemia persistente ab origine: da un’ampia coorte italo-spagnola è emerso che fattori predisponenti sono rappresentati da neoplasia solida, nutrizione parenterale totale, infezione da C. auris o C. parapsilosis, mentre BSI primaria (assenza di un chiaro focolaio d’origine) e precocissimo source control (entro 24 ore dalle emocolture, es. rimozione catetere vascolare incriminato) sono fattori protettivi (15).

Dunque, in un soggetto che presenta già al momento della stratificazione del rischio più elementi associati a forte probabilità di candidemia persistente, è ragionevole mettere in campo strategie finalizzate a ridurne l’incidenza: in tal senso, molto interessante è il dato proveniente dagli studi registrativi riguardanti rezafungina, per cui, nel sottogruppo di pazienti con sola candidemia, l’eradicazione micologica al giorno 5 è risultata maggiore in modo statisticamente significativo (differenza di trattamento ponderata del 12.9%) nel braccio d’intervento rispetto a quello di controllo (sottoposto a caspofungina) (4). Si ritiene che le peculiari caratteristiche del farmaco, la sua ottima penetrazione tissutale, l’elevata barriera di resistenza e l’elevata dose da carico possano essere un outcome microbiologico precoce, rendendo rezafungina una valida opzione già in prima linea per pazienti ad alto rischio di candidemia persistente (4).

Conclusioni

L’infezione del torrente circolatorio da parte di un patogeno come Candida spp. è una realtà biologica, mentre concetti quali candidemia complicata o candidemia persistente rappresentano ovviamente costrutti intrinsecamente legati a soglie arbitrarie, che tuttavia sono utili per guidare e ottimizzare la gestione clinica. Il loro costante affinamento anche con l’aiuto di strumenti di intelligenza artificiale, attraverso la validazione in grandi coorti, sarà fondamentale.

La candidemia resta uno scenario ad alto rischio di esito infausto: la mortalità da tutte le cause nell’importante coorte internazionale ECCM Candida III supera il 40%, sebbene quella attribuibile si attesti attorno al 18% (16). Un potenziale impatto positivo sulla prognosi è dato dall’adesione alle raccomandazioni promananti dalle principali linee guida (precedenti a quelle 2025): difatti, al fine di oggettivare la qualità delle cure, nel 2018 l’ECMM ha sviluppato l’EQUAL Candida score, strumento che valuta quanto il percorso clinico si attenga alle raccomandazioni ufficiali, utilizzando il grado di adesione alle linee guida come indicatore surrogato dell’efficacia delle procedure diagnostiche e terapeutiche adottate per la candidemia (17). Ciononostante, l’impatto prognostico delle candidemie resta ancora rilevante, rendendosi dunque necessario un aggiornamento di tale sistema di punteggio alla luce dei concetti emergenti di forme persistenti e clearance precoce (Figura 2).

La figura 3 raffigura qual è l’approccio a una candidemia non complicata secondo le più recenti linee guida, a cui si rimanda per la gestione delle forme d’organo con o senza BSI associata.

L’auspicio è che i documenti analoghi del prossimo futuro potranno includere un approccio ancora più raffinato, basato appunto su risk stratification e disease management, nonché un ventaglio di più numerose opzioni terapeutiche considerando il profilarsi di nuovi agenti quali ibrexafungerp e fosmanogepix per il tratttamento delle candidiasi.

1. Schroeder JA, Wilson CM, Pappas PG. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin North Am. 2025; 39:93-119.
2. Cornely OA, Sprute R, Bassetti M, et al. Global guideline for the diagnosis and management of candidiasis: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM. Lancet Infect Dis. 2025;25:e280-e293.
3. Reinhold I, Picardi S, Liss B, et al. Towards shorter therapy for candidaemia: defining uncomplicated candidaemia in adults. Lancet Infect Dis. 2026;26:e112-e123
4. Forrister NM, McCarty TP, Pappas PG. New Perspectives on Antimicrobial Agents: Rezafungin. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69:e0064623.
5. Spellberg B, Rice LB. The Shorter Is Better movement: past, present, future. Clin Microbiol Infect. 2023;29:141-142.
6. Salmanton-García J, Reinhold I, Prattes J, et al. Questioning the 14-day dogma in candidemia treatment duration. Mycoses. 2024;67:e13672.
7. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994;331:1325-1330.
8. Turjeman A, von Dach E, Molina J, et al. Duration of antibiotic treatment for Gram-negative bacteremia - Systematic review and individual participant data (IPD) meta-analysis. EClinicalMedicine. 2023;55:101750.
9. BALANCE Investigators; Daneman N, Rishu A, Pinto R, et al. Antibiotic Treatment for 7 versus 14 Days in Patients with Bloodstream Infections. N Engl J Med. 2025;392:1065-1078.
10. Maraolo AE, Gatti M, Principe L, et al. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: a comprehensive narrative review of available evidence focusing on current controversies and the challenges ahead. Expert Rev Anti Infect Ther. 2025;23 389-414.
11. Bekaan N, Cornely OA, Friede T, et al. Which trial do we need? Shorter antifungal treatment for candidemia - challenging the 14-day dogma. Clin Microbiol Infect. 2025;31:147-151.
12. Mudrik-Zohar H, Ong SWX, Lee TC, et al. Navigating the challenges in Staphylococcus aureus bloodstream infection: a practical guide to management. Infect Dis Clin North Am. 2025. S0891-5520(25)00096-0.
13. Martin-Loeches I, Cornely OA, Denning DW, et al. Invasive candidiasis in intensive care medicine: shaping the future of diagnosis and therapy. Intensive Care Med. 2025;51:2065-2078.
14. Cornely OA, Bassetti M, Garcia-Vidal C, et al. The Importance of Early Mycological Clearance of Uncomplicated Candidaemia and Its Implications for Clinical Practice. Mycoses. 2025;68:e70135.
15. Tiseo G, Vena A, Bassetti M, et al. Persistent candidemia caused by different Candida species: Data from a multicenter contemporary cohort. J Infect. 2025;91:106586.
16. Salmanton-García J, Cornely OA, Stemler J, et al. Attributable mortality of candidemia - Results from the ECMM Candida III multinational European Observational Cohort Study. J Infect. 2024;89:106229.
17. Hoenigl M, Salmanton-García J, Egger M, et al. Guideline adherence and survival of patients with candidaemia in Europe: results from the ECMM Candida III multinational European observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2023;23:751-761.