Disturbi del sonno, ansia, depressione: quale impatto sulla...

Gli obiettivi della terapia antiretrovirale (ART) sono: soppressione duratura della replicazione virale, recupero della funzionalità immunologica, interruzione della trasmissione interumana dell’infezione da HIV e miglioramento della qualità della vita (QoL) nelle persone che vivono con infezione da HIV/AIDS (PLWH) (1).

Quando si decide di proporre un regime antiretrovirale, tutti questi elementi vanno considerati.

Si tratta di un processo mentale che si innesca automaticamente nel curante, che parte tuttavia da una grande posizione di forza, la forza che scaturisce dalla straordinaria efficacia dei regimi antiretrovirali in uso e raccomandati dalle linee guida.

Proprio perché i primi due punti sono sostanzialmente assicurati, grazie alle combinazioni che utilizzano almeno un farmaco ad alta barriera genetica, le tematiche della trasmissione e della QoL assumono una rilevanza sempre maggiore.

Gli aspetti neuropsichici sono indubbiamente al centro dell’attenzione, sia per la loro prevalenza che per la loro stretta correlazione con la QoL; tra di essi assumono particolare rilevanza i disturbi del sonno, l’ansia e la depressione.

I disturbi del sonno (Tabella 1) impattano, nelle PLWH, dal 47 al 61% e sono largamente non diagnosticati.

I disturbi di ansia più significativi e la loro prevalenza in ambito HIV sono: disordini di panico (10%), disturbi generalizzati di ansia (5,6%), disordini sociali di ansia (9%), stress post traumatico (30%). Esiste una forte associazione con comportamenti di consumo di sostanze.

La depressione ha una prevalenza del 20-40 % ed è frequentemente associata ad ansia, ad una significativa disabilità, a scarsa aderenza alle cure e ad un generale minor benessere.

Screening di insonnia, ansia e depressione: in quali PLWH e come

Per i disturbi del sonno, esiste un questionario (PSQI), di facile reperimento online, semplice, veloce, utilizzabile praticamente su tutti i pazienti.

Per quel che riguarda ansia e depressione, sono due condizioni cliniche che necessiterebbero di una consulenza specialistica; nella pratica clinica, tuttavia, come suggeriscono le linee guida EACS (2), uno screening iniziale può essere proposto, per quel che riguarda l’ansia, alle PLWH che in particolare presentino:

• una familiarità per disordini di ansia
• una personalità ansiosa
• problemi di potus
• multipli eventi stressanti (compresa l’infezione da SARS-CoV-2)
• alterazioni del complesso cognitivo-motorio (in questo caso come parte dello screening previsto per questa condizione).

Lo strumento proposto è il questionario GAD-2 (disponibile online), che genera uno score con un cut-off sopra il quale si apre un secondo livello (6 domande) utile per diagnosticare un disordine generale d’ansia.

Per quel che concerne la depressione, i soggetti più a rischio presentano:

• familiarità per depressione
• episodi depressivi nel passato
• età adolescenziale o avanzata
• problemi (passati o attuali) di utilizzo di sostanze d’abuso o comorbilità psichiatrica, neurologica o psicosomatica severa
• pregresso utilizzo di efavirenz nella ART
• utilizzo di farmaci neurotropi o di sostanze ad effetto psicotropo
• isolamento sociale (acuito durante la pandemia da COVID-19)
• alterazioni del complesso cognitivo-motorio (in questo caso come parte di uno screening previsto per questa condizione)

Come strumento di screening, in questo caso, è consigliato porre 2 domande (Quanto spesso, nell’ultimo mese, ti sei sentito/a depresso/a, triste o senza speranza? Hai perso interesse nelle attività che normalmente ti danno soddisfazione?) e ricercare 7 segni clinici: variazione di peso (5%) o di appetito, insonnia o iperinsonnia, rallentamento ideo motorio, fatica, senso di colpa o di inutilità, calo di concentrazione e di capacità decisionale, intenzioni o azioni suicidarie.

Anche in questo caso si genera uno score, in base al quale si può diagnosticare un grado crescente di gravità e approntare una strategia di cura e follow-up.

Impatto sulla scelta della terapia antiretrovirale

La Tabella 2 riporta alcuni dati, che emergono dalla letteratura scientifica, sulla “neurotossicità” dei principali farmaci antiretrovirali di riferimento (ad eccezione di efavirenz, destinato ormai a non essere più utilizzato in clinica) nella ART moderna, suddivisi per classi, escludendo la classe degli NRTI, che, come universalmente riconosciuto, non presenta tale problematica.

È chiaro che nella messa a punto di una ART adatta ad un paziente con problematiche neuropsichiatriche, la conoscenza dei limiti e/o dei pregi di un farmaco rispetto ad un altro può essere l’elemento che conduce al successo terapeutico, non tanto e non solo in termini di efficacia, quanto e soprattutto in termini di tollerabilità ed aderenza, condizioni imprescindibili per il raggiungimento del “quarto 90”.

In tal senso i dati di due interessanti lavori recentemente pubblicati da gruppi italiani (10,11) confermano, su ampie coorti osservazionali, come la tossicità a carico del Sistema Nervoso Centrale sia ancora un driver importante di switch terapeutico e come le terapie da utilizzare negli switch terapeutici, buona parte delle quali impostate su darunavir + cobicistat come core agent, permettono di superare l’evento avverso e di proseguire la ART con efficacia ed in sicurezza.

1. Antela A, Rivero A, Llibre JM, Moreno S; RET Group. Redefining therapeutic success in HIV patients: an expert view. J Antimicrob Chemother. 2021;76:2501-2518.
2. EACS European Aids Clinical Society Guidelines. Version 11.0. October 2021. https://www.eacsociety.org/ media/final2021eacsguidelinesv11.0_oct2021.pdf
3. Raffi F, Pozniak AL, Wainberg MA. Has the time come to abandon efavirenz for first-line antiretroviral therapy? J Antimicrob Chemother. 2014;69:1742-7
4. Cohen CJ, Molina JM, Cassetti I, et al Week 96 efficacy and safety of rilpivirine in treatment-naive, HIV-1 patients in two Phase III randomized trials. AIDS. 2013;27: 939-950.
5. Orkin C, Squires KE, Molina JM, Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Versus Efavirenz/Emtricitabine/TDF in Treatment-naive Adults With Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection: Week 96 Results of the Randomized, Double-blind, Phase 3 DRIVE-AHEAD Noninferiority Trial. Clin Infect Dis. 2021;73:33-42.
6. Eron JJ, Orkin C, Cunningham D et al Week 96 efficacy and safety results of the phase 3, randomized EMERALD trial to evaluate switching from boosted-protease inhibitors plus emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate regimens to the once daily, single-tablet regimen of darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) in treatment-experienced, virologically-suppressed adults living with HIV-1. Antiviral Res. 2019;170:104543.
7. Lepik KJ, Yip B, Ulloa AC, Adverse drug reactions to integrase strand transfer inhibitors. AIDS. 2018;32:903-912.
8. Orkin C, DeJesus E, Sax PE, Fixed-dose combination bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir-containing regimens for initial treatment of HIV-1 infection: week 144 results from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trials. Lancet HIV. 2020;7:389-400.
9. Hoffmann C, Llibre JM. Neuropsychiatric Adverse Events with Dolutegravir and Other Integrase Strand Transfer Inhibitors. AIDS Rev. 2019;21:4-10.
10. Ranzenigo M, Gianotti N, Galli L et al Switching from a Non-Protease inhibitor-Based Regimen To the Fixed Dose Combination of Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide in Clinical Practice. Drug Des Devel Ther. 2022;16:1975-1982.
11. Taramasso L, Orofino G, Ricci E, Reversibility of Central Nervous System Adverse Events in Course of Art. Viruses. 2022; 11(14):1028.