Epatite cronica B: stop degli antivirali orali solo per pochi...

Sono disponibili da tempo valide terapie per l’epatite cronica da virus dell’epatite B (HBV), capaci di prevenire nella maggior parte dei casi la progressione della malattia. Come noto, si tratta di due antivirali sintetici (AS), l’entecavir ed il tenofovir (1), quest’ultimo sostituito da più anni dal tenofovir alafenamide, un profarmaco di seconda generazione che riduce la tossicità renale e ossea pur mantenendo la stessa efficacia antivirale (2). Interferiscono con la sintesi della polimerasi dell’HBV (1), generando catene abortive di DNA virale ed in oltre il 90% dei trattati riducono progressivamente l’HBV DNA sierico a livelli indeterminabili o appena determinabili. Entrambi presentano alta barriera di resistenza a mutazioni dell’HBV indotte dalla terapia e sono disponibili in forma generica a basso costo nella maggior parte del mondo. Tuttavia, i due farmaci non sradicano l’HBsAg (3). Quest’ultimo è rifornito continuamente dall’HBV DNA integrato nel genoma dell’ospite e soprattutto dal cccDNA virale intraepatico che mantiene attività trascrizionale per gli intermedi replicativi dell’HBV compreso l’HBsAg.

Il cccDNA è una struttura molto stabile, ben nascosta e protetta nel nucleo cellulare, inaccessibile alle terapie antivirali; con gli attuali dosaggi terapeutici, rimangono nel fegato consistenti quantità di DNA virale anche nei pazienti trattati in cui la viremia non è più determinabile con le tecniche più sensibili. Ne deriva che la maggior parte dei pazienti sono costretti ad una cura continuativa, verosimilmente per tutta la vita, pena la recidiva della replicazione virale (4); i dati sulle conseguenze cliniche della sospensione degli AS sono limitati ed eterogenei ma i rischi maggiori sono l’insorgenza di uno scompenso acuto sulla malattia epatica cronica e lo sviluppo imprevedibile di riaccensioni flogistiche potenzialmente mortali, che possono richiedere il trapianto epatico (5).

D’altro canto, l’indicazione corrente ad una cura a tempo indefinito comporta possibili effetti collaterali nel lungo termine, controlli e spese mediche continuative e lo stigma associato con la terapia; l’insorgenza dell’epatocarcinoma rimane un rischio malgrado l’efficacia della terapia e la persistenza dell’HBsAg riflette uno stato immunitario compromesso.

Sarebbe ovviamente desiderabile una cura a tempo definito. Il ruolo negativo dell’HBsAg ha portato a definire una nuova modalità di terapia dell’epatite cronica B, la cosiddetta cura funzionale, definita dalla persistente negatività dell’HBsAg e dell’HBV DNA dopo terapia di durata finita. Tuttavia, tutte le strategie terapeutiche mirate con nuovi farmaci di varia natura non hanno finora portato ad un risultato concreto (6). L’alternativa rimane se sia possibile estrapolare fattori clinici e/o virali che consentano con ragionevole sicurezza d sospendere gli AS. L’interruzione degli AS è stata per la prima volta prospettata in uno studio in Grecia nel 2012 (7). Sono stati arruolati 33 pazienti HBsAg-positivi ed HBeAg-negativi che dopo 4 anni di trattamento hanno sospeso la terapia con adefovir; nei primi mesi dopo la sospensione, tutti i pazienti sono andati incontro a recidiva virologica ed il 25% a recidiva biochimica ma nel successivo follow-up 18 pazienti hanno conseguito spontaneamente una risposta virologica sostenuta (HBV DNA sierico <2000 IU/L) e di questi 13 (72%) hanno eliminato l’HBsAg. Questi promettenti risultati, tuttavia, non sono stati confermati dagli studi negli anni successivi (8). La validità ed il confronto di tali studi sono limitati dalla mancanza di standardizzazione, dalla differente selezione dei pazienti (Asiatici vs Caucasici), dalla variabilità dei protocolli di studio, dai differenti criteri di terminazione della terapia. I vari studi hanno generato conclusioni spesso contradittorie. Consenso è emerso solo per i pazienti cirrotici, in cui si raccomanda di non sospendere mai la terapia, e per i pazienti HBeAg-positivi; essi possono sospendere la terapia se hanno raggiunto la sieroconversione ad anti-HBe e la negatività dell’HBV DNA sierico, a patto che abbiano completato ulteriori 6 mesi o meglio 12 mesi di terapia di consolidamento con gli AS una volta negativizzato l’HBV DNA (8,9).

Nei pazienti non-cirrotici anti-HBe positivi, che rappresentano la gran maggioranza della casistica nei paesi occidentali ed in Italia, le direttive emesse dalle linee guida internazionali variano. Nel 2012 l’ Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) (10) ha autorizzato la sospensione degli AS dopo 3 anni di soppressione virologica con la terapia e nel 2016 l’ Associazione Asiatica e del Pacifico per lo Studio del Fegato (APASL) (11) l’ha autorizzata dopo due anni di terapia e dopo un anno in cui l’HBV DNA è rimasto non determinabile; al contrario l’ Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato (AASLD) indicava nel 2015 (12) che la terapia doveva rimanere indefinita, a meno di cause di forza maggiore che obbligassero a terminarla. In tutti gli studi dello scorso decennio, il caposaldo per l’interruzione della terapia è stata l’eliminazione della replica dell’HBV DNA nel siero; nondimeno il mantenimento di un’infezione inattiva per almeno due anni (HBV DNA nel siero <2000 IU/mL con valori normali di alanina aminotransferasi [ALT]) è difficile da predire e la sua la conferma richiede un prolungato follow-up , con il rischio che la viremia e la malattia si riattivino in qualsiasi momento.

Negli ultimi anni l’attenzione s’è rivolta all’eliminazione dell’HBsAg come end-point più valido per predire il successo della sospensione degli AS, in quanto indicativo di un adeguato e stabile controllo immune che mantiene l’eliminazione virale (13). Sfortunatamente la disamina dei numerosi studi dimostra che dopo la sospensione degli AS l’eliminazione dell’HBsAg ha luogo in una minoranza dei pazienti rispetto al solo controllo della viremia, per cui la maggioranza rimane esposta al rischio della recidiva virale e della malattia (8,9). A titolo d’esempio si considerino i differenti risultati ottenuti da studi recenti in diverse popolazioni. Un’analisi retrospettiva in 691 pazienti HBeAg-negativi in Taiwan (14) ha riportato la clearance dell’HBsAg nel 13% dei pazienti a 6 anni di terapia; il declino mediano dell’HBsAg è stato solo –0.3 ( range interquartile da 3.4 a 3.1 log IU/mL) ed è risultato molto variabile dopo una media di 155 settimane dalla sospensione degli AS. Nello studio multietnico RETRACT-B (15), che ha arruolato 1.552 pazienti con un follow-up mediano di 18.4 mesi, la clearance dell’HBsAg si è avuta nel 3.2% per anno, con un aumento fino al 13% a 4 anni. In uno studio in Canada (9) solo il 33% di 45 pazienti ha mostrato una risposta virologica sostenuta 72 settimane dopo la sospensione della terapia e solo il 4% ha eliminato l’HBsAg.

In conclusione, gli studi recenti hanno confermato che l’interruzione degli AS nell’epatite cronica B è gravata da una percentuale rilevante di recidive virologiche e cliniche ed induce la perdita dell’HBsAg solo in pochi pazienti. Un possibile predittore dell’eliminazione dell’HBsAg è il basso valore quantitativo dell’antigene prima della terapia; altri potenziali predittori come HBV RNA e HBcrAg, non sono risultati significativi. Considerati nell’insieme i dati sono incompleti e non attendibili, tali da non fornire valide raccomandazioni su quando e come terminare la terapia: sembrano piuttosto riferirsi ad una conclusione prematura, che i pazienti possono sospendere prima della clearance dell’HBsAg (9). In assenza di strumenti per selezionare i pazienti, i potenziali benefici della viremia negativa alla sospensione degli AS non superano i rischi che si possono materializzare al loro termine.

Da ricordare che la terapia con AS è clinicamente molto efficace con minimi effetti collaterali, soprattutto che la recidiva di malattia alla loro sospensione è frequente e le conseguenze cliniche non sono prevedibili. A buon senso, vale la recente raccomandazione AASLD (Figura 1), di sospendere solo una volta raggiuta la clearance dell’HBsAg, quindi di mantenere la terapia nella gran maggioranza dei pazienti.

1. Fung J, Lai CL, Seto WK, Yuen MF. Nucleoside/nucleotide analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother. 2011;66:2715-25.
2. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol 2018;68:672-681.
3. Lok ASF, McMahon BJ, Brown Jr RS, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta-analysis. Hepatology 2016;63:284-306.
4. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67:1560-99.
5. Su TH, Yang HC, Tseng TC, et al. Distinct relapse rates and risk predictors after discontinuing tenofovir and entecavir therapy. J Infect Dis 2018; 217:1193-1201.
6. Chen J, Ji D, Jia J, et al. Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta‐analysis. Hepatol Int. 2025;19:773-795.
7. Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, et al. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis who stop long-term treatment with adefovir. Gastroenterology 2012;143:629-636.
8. Gish R, Agarwal K, Mahajan A, et al. Nucleos(t)ide analog treatment discontinuation in chronic Hepatitis B Virus infection. Gastro Hep Adv. 2025,4:100536.
9. Liem KS, Gehring AJ, Feld JJ, Janssen HLA. Challenges with stopping long-term nucleos(t)ide analogue therapy in patients with chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2020;158:1185-1190.
10. European Association for the Study of the Liver. Clinical practice guidelines: management of chronic Hepatitis B Virus infection. J Hepatol. 2012;57:167-85.
11. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of Hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1-98.
12. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD Guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261-83.
13. Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, Ghany MG. Hepatitis B cure: from discovery to regulatory approval. Hepatology. 2017;66:1296-313.
14. Jeng WJ, Chen YC, Chien RN, et al. Incidence and predictors of hepatitis B surface antigen seroclearance after cessation of nucleos(t)ide analogue therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2018;68:425-434.
15. Hirode G, Choi HSJ, Chen CH, et al. Off-therapy response after nucleos(t)ide analogue withdrawal in patients with chronic hepatitis B: An international, mRulticenter, multiethnic cohort (RETRACT-B study) Gastroenterology. 2022;162:757-71.e4.