Il long-acting come strategia terapeutica in HIV

Oltre vent’anni di polichemioterapia antiretrovirale hanno fissato specifici valori parametrici di efficacia da raggiungere, mantenere e possibilmente migliorare nel tempo. Si tratta evidentemente della soppressione virale permanente e del recupero di una funzionalità immunitaria la cui magnitudo si correla proporzionalmente a specifiche riduzioni di rischio sia nell’ambito delle patologie AIDS-correlate che, in un contesto più ampio, relativo a quanto più comunemente avviene con l’avanzare dell’età.

La terapia antiretrovirale (ART), pur nella consapevolezza applicativa dei notevoli progressi chemioterapici che hanno avuto luogo in queste intense decadi di ricerca clinica, rimane un esercizio permanente, che deve quindi fare i conti non solo con la specifica aderenza alla ART stessa ma anche con le addizionali necessità di terapia medica che nel corso del tempo invariabilmente tendono a presentarsi (1).

I nuovi farmaci long-acting

In questa prospettiva trova opportuna collocazione lo sviluppo attualmente in corso di soluzioni terapeutiche iniettabili in grado di garantire una copertura nel tempo senza dover ricorrere alla quotidiana assunzione della terapia per via orale (Figura 1). Si tratta in prima istanza dell’associazione di due farmaci, un nuovo inibitore dell’integrasi (INSTI), cabotegravir (CAB), da somministrare in combinazione con rilpivirina (RPV), inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) (2). Questa associazione iniettabile presenta un profilo farmacocinetico che ne permette la somministrazione a cadenza mensile, oppure, a dosi maggiori, ogni due mesi, in quanto si tratta di una preparazione farmaceutica a cessione protratta (long-acting, LA) (3, 4).

La sperimentazione clinica che ne ha comprovato l’efficacia (studi LATTE-1 e LATTE-2) si è avvalsa di un disegno sperimentale ispirato alla massima cautela, con una fase preliminare per via orale e, quindi, il passaggio alla formulazione iniettabile nei pazienti virosoppressi (2, 5).

I risultati dello studio, completi di indicatori della soddisfazione dei pazienti (in merito soprattutto alla comodità della ridotta frequenza di somministrazione rispetto ad una terapia orale standard ad assunzione quotidiana) (Figura 2), hanno inoltre permesso l’ottimizzazione dei dosaggi stessi da proporre in funzione della durata dell’intervallo fra le iniezioni. Recente l’update dal CROI sull’andamento degli studi sulle strategie long-acting (vedi articolo di S. Rusconi a pag. 44). Le informazioni prodotte dallo studio LATTE non si limitano ai convenzionali parametri di valutazione di una sperimentazione clinica, in quanto questo primo e pionieristico cimento sperimentale si inscrive nella più ampia visione strategica il cui fine è la definitiva verifica della validità di un regime antiretrovirale a due farmaci.

Nella stessa stagione sperimentale sono stati, infatti, saggiati con successo altri due regimi a due farmaci per via orale a somministrazione quotidiana, ovvero l’associazione tra dolutegravir (DTG, un INSTI) e la stessa RPV come terapia di mantenimento in pazienti già virologicamente soppressi (studio SWORD) (6), e l’associazione fra DTG e lamivudina (3TC, un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, NRTI) in pazienti naive alla terapia antiretrovirale, con un valore iniziale di HIV-RNA fino a 500.000 copie/mL (STUDIO GEMINI) (7).

Potenzialità

In questo contesto strategico la terapia iniettabile LA non solo propone l’innovatività farmaceutica di una somministrazione iniettabile a lunga durata, ma partecipa di fatto alla definitiva validazione della riduzione da tre a due dei farmaci necessari alla permanente soppressione virologica. La natura stessa di questa innovazione farmacologica comporta l’ineludibile vantaggio di un’aderenza non più quotidiana bensì mensile o bimestrale legata soltanto al rispetto del prolungato intervallo di dosaggio.

Questo vantaggio è tra l’altro bi-direzionale, a tutela non solo del paziente e, quindi, della costante presenza nell’organismo delle necessarie concentrazioni dei farmaci, ma anche del medico, il cui impegno sul fronte del counselling necessario a determinare l’aderenza da parte del paziente si limita appunto al rispetto delle scadenze iniettive.

Ed è in questa specifica prospettiva che la strategia long-acting trova la sua precipua collocazione, ovvero nel rendere sostanzialmente indipendente dal paziente e dal medico lo stabilirsi ed il mantenersi di quelle condizioni farmacocinetiche e farmacodinamiche alla base dell’attività inibitoria degli antiretrovirali.

Infine, un’ultima ma non trascurabile potenziale proprietà dei regimi iniettabili consiste nel fatto che il farmaco direttamente rilasciato nel circolo sistemico subisca in maniera significativamente minore il me-tabolismo epatico rispetto ad un farmaco assunto per via orale (8). Non esiste, infatti, in questo caso il cosiddetto metabolismo di primo passaggio in sede epatica (first-pass metabolism), il che potrebbe corrispondere ad una minore tendenza a generare o a subire interazioni farmacologiche.

Questioni aperte

Rimane da verificare sul più ampio scenario applicativo quale sarà il rendimento complessivamente inteso delle nuove soluzioni antiretrovirali long-acting. Effetti collaterali sul sito di inoculo sono stati descritti in dettaglio nella fase sperimentale, ma stante la frequenza di somministrazione sono risultati del tutto sopportabili (ricordiamoci di enfuvirtide bis in die, unico precedente in proposito).

Per le stesse ragioni, analogamente sopportabile è risultato il volume di inoculo, parametro quest’ultimo che sarà oggetto di miglioramento nel futuro di questo particolare ambito farmaceutico, grazie anche ai progressi delle nanotecnologie. In prospettiva la diffusione e l’accettazione di una tale forma di cura sarà verosimilmente legata anche a fattori immunovirologici (si tratta e si tratterà comunque di regimi a due farmaci) ed attitudinali individuali, ovvero pertinenti alla sfera della percezione individuale di una soluzione che di fatto può modificare e verosimilmente alleggerire il proprio vissuto dell’infezione.

Bibliografia

1. Ware D, Palella FJ, Chew KW, et al. Prevalence and trends of polypharmacy among HIV-positive and -negative men in the Multicenter AIDS Cohort Study from 2004 to 2016. PLoS One. 2018; 13(9):e0203890.
2. Margolis DA, Brinson CC, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis. 2015; 15:1145-1155.
3. Trezza C, Ford SL, Spreen W, et al. Formulation and pharmacology of long-acting cabotegravir. Curr Opin HIV AIDS. 2015; 10:239-245.
4. Williams PE, Crauwels HM, Basstanie ED. Formulation and pharmacology of long-acting rilpivirine. Curr Opin HIV AIDS. 2015; 10:233-238.
5. Margolis DA, Garcia JG, Stellbrink HJ, et al. Long-acting intramuscular cabotegravir and rilpivirine in adults with HIV-1 infection (LATTE-2): 96-week results of a randomised, open-label, phase 2b, non-inferiority trial. Lancet 2017; 390:1499-1510.
6. Llibre JM, Hung CC, Brinson C, et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet. 2018; 391 (10123):839-849.
7. Cahn P, Madero JS, Arribas JR, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet. 2019; 393:143-155.
8. Buxton ILO (2006): Pharmacokinetics and pharmacodynamics: the dynamics of drug absorption, distribution, action, and elimination. (Chapter 1). In: Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. 11e. Brunton LL (Editor). McGraw-Hill.