Il progressivo deterioramento cognitivo nel corso...

La terapia antiretrovirale di combinazione (cART) ha trasformato l’infezione da HIV in una condizione cronica gestibile. Tuttavia, con l’invecchiamento, il deterioramento cognitivo, i problemi di salute mentale e il declino funzionale diventano sempre più frequenti e rilevanti. Queste condizioni, strettamente intercorrelate, sono associate a ridotta qualità di vita, minore aderenza terapeutica, maggior carico di malattie e costi sanitari.

HIV entra precocemente nel sistema nervoso centrale (SNC), dove stabilisce un reservoir già durante l’infezione primaria. In assenza di terapia, il virus persiste nel SNC durante l’infezione asintomatica, ma l’infezione avanzata può associarsi a deterioramento cognitivo progressivo, fino a forme anche gravi di demenza. Ciò è l’effetto dell’invasione virale del SNC, in seguito all’intensa replicazione virale sistemica e all’importante immunosoppressione. L’attivazione dei macrofagi cerebrali e delle cellule della microglia, le cellule target di HIV nel SNC, genera una cascata di eventi infiammatori con produzione di molecole neurotossiche, che determinano danni e morte dei neuroni (1).

Durante la terapia antiretrovirale, la soppressione dell’infezione sistemica previene il passaggio del virus nel SNC e le sue conseguenze. Tuttavia, l’infezione cronica da HIV può associarsi a una persistente immuno-attivazione di basso grado nel SNC, anche senza replicazione virale locale, contribuendo, nel tempo, a disfunzione neuronale che si può manifestare clinicamente con deficit cognitivi a carico di diverse funzioni, come la memoria, l’attenzione, o le funzioni esecutive (1). In rari casi, un deterioramento cognitivo progressivo si può osservare nel cosiddetto CSF escape, con replicazione virale nel SNC nonostante soppressione sistemica, spesso associato a un deterioramento cognitivo grave e altri sintomi neurologici (2).

Incidenza e prevalenza

Numerosi studi hanno dimostrato che l’infezione da HIV è associata a un aumentato rischio di deterioramento cognitivo rispetto alla popolazione generale, indipendentemente da altri fattori confondenti. Tra i più rilevanti vi sono quelli della coorte Kaiser Permanente, un sistema sanitario integrato che raccoglie dati real-world di centinaia di migliaia di pazienti in California e altri stati USA. Durante 24 anni di osservazione (2000-2023) è stato constatato un divario significativo nell’incidenza di demenza tra persone con HIV (~25.000) e senza HIV (~500.000) di età ≥ 50 anni, con una riduzione nel tempo, probabilmente legata ai miglioramenti della terapia antiretrovirale e a trattamenti più precoci (3).

A differenza dell’incidenza, invece, la prevalenza di demenza è rimasta stabilmente più elevata nelle persone con HIV, anche negli anni recenti, probabilmente per l’accumulo di rischio nel tempo, in linea con il concetto di un effetto legacy. Questo termine si riferisce ai danni irreversibili al SNC acquisiti durante l’infezione non trattata che persistono nonostante la soppressione virale con ART, e che possono comprendere neuroinfiammazione, atrofia cerebrale e danno neuronale precoce, legati all’infezione da HIV nel SNC, a infezioni opportunistiche o tumori, alla neurotossicità di alcuni farmaci di prima generazione e all’immunosoppressione prolungata con bassi CD4 nadir. Pur riducendo il danno attivo, l’ART non elimina completamente questa legacy, che può tradursi in una ridotta riserva cognitiva e manifestarsi con l’invecchiamento o altri eventi neurologici.

Fattori di rischio specifici e “generali”

Il deterioramento cognitivo nelle persone con HIV è multifattoriale, influenzato sia da meccanismi legati all’infezione che da fattori generali. I fattori HIV-specifici comprendono la persistenza virale nel SNC e la neuroinfiammazione, che possono essere favoriti da scarsa penetrazione dei farmaci nel SNC, ridotta aderenza alla terapia, effetti collaterali dei farmaci, e dall’effetto legacy di una lunga storia di infezione non trattata. I fattori generali comprendono, tra gli altri, stile di vita, fattori psico-sociali, la depressione o l’ansia, comorbidità, polifarmacia. L’invecchiamento è un ulteriore fattore chiave, già di per sé associato a un maggiore rischio di declino cognitivo.

Diversi stili di vita possono aumentare il rischio di deterioramento cognitivo nelle persone con HIV, tra cui l’uso di sostanze psicotrope o alcol, fumo e sedentarietà. Di fatto, sia le persone con che senza HIV, ma con simili stili di vita, mostrano segni di invecchiamento biologico accelerato rispetto ai soggetti sani, con possibili fattori contribuenti come coinfezioni e attivazione delle cellule T CD8+ (4).

Anche i fattori psicosociali possono contribuire a differenze nelle performance cognitive tra persone con e senza HIV, come dimostrato in contesti di forte disuguaglianza sociale, per esempio in Sud Africa, dove reddito, occupazione, condizioni socioeconomiche, depressione e traumi infantili risultano associati a maggior rischio di deficit cognitivi nelle persone con HIV (5).

I problemi di salute mentale, in particolare la depressione, sono più frequenti nelle persone con HIV rispetto alla popolazione generale e fortemente influenzati da stigma e disuguaglianze. Depressione e declino cognitivo sono strettamente correlati, soprattutto per le funzioni esecutive, e la depressione rappresenta un predittore molto importante di disfunzione cognitiva (6).

Infine, ancora i dati della coorte Kaiser Permamente, hanno mostrato che le persone con HIV sopra i 50 anni presentano un rischio cumulativo di demenza del 50-60% più elevato rispetto alla popolazione generale, con una maggiore incidenza cumulativa che aumenta con l’età, soprattutto oltre gli 70-80 anni (7).

Strumenti di screening e gestione

Esistono diversi strumenti validati per valutare i disturbi cognitivi nelle persone con HIV, che vanno da test di screening semplici e rapidi, somministrabili anche da operatori con training di base, a test più lunghi e complessi, generalmente eseguiti da personale specializzato. I principali strumenti utilizzabili nella pratica ambulatoriale sono riportati in tabella 1.

Per quanto riguarda le strategie di gestione dei disturbi cognitivi nelle persone con HIV, è utile fare riferimento alle Linee Guida EACS, che prevedono l’eventuale identificazione e trattamento di condizioni causali, per esempio il CSF escape o gli effetti collaterali dei farmaci, o di condizioni di accompagnamento importanti, come la depressione o altri problemi di salute mentale (8).

Un approccio innovativo per la prevenzione e la gestione dei disturbi cognitivi nelle persone con HIV è quello basato sull’intervento mirato sui treatable traits, ovvero fattori di rischio identificabili, misurabili e modificabili, che supera il tradizionale modello centrato sulla malattia (9). Questo approccio si ispira alle indicazioni dello studio della Lancet Commission sulla prevenzione, intervento e cura della demenza, che identifica 14 fattori di rischio modificabili potenzialmente responsabili fino al 45% dei casi di demenza a livello globale (Tabella 2). Molti di questi fattori sono comuni nelle persone con HIV e la loro gestione sistematica rappresenta una strategia clinica pratica per ridurre o ritardare il declino cognitivo.

Conclusioni

Il deterioramento cognitivo nelle persone con HIV è più frequente rispetto ai soggetti senza HIV della stessa età, ed è associato a molteplici fattori di rischio, sia generali che specifici dell’infezione da HIV.

Le evidenze discusse sottolineano la necessità di mantenere alta l’attenzione sulla salute cognitiva e la priorità del monitoraggio, soprattutto nei soggetti più anziani. Ciò richiede risorse dedicate e un approccio integrato, multifattoriale e multidisciplinare, con particolare attenzione ai fattori di rischio generali.

1. Schouten J, Cinque P, Gisslen M, et al. HIV-1 infection and cognitive impairment in the cART era: a review. AIDS. 2011;25(5):561-575.
2. Mastrangelo A, Turrini F, de Zan V, et al. Symptomatic cerebrospinal fluid escape. AIDS. 2019;33 Suppl 2:S159-S169.
3. Lam JO, Fan D, Pothamsetty N, et al. Dementia incidence and prevalence in older adults with HIV: a 23-year retrospective cohort study. AIDS. 2026;40(4):486-495.
4. De Francesco D, Wit FW, Bürkle A, et al.; the Co-morBidity in Relation to AIDS (COBRA) Collaboration. Do people living with HIV experience greater age advancement than their HIV-negative counterparts? AIDS. 2019;33(2):259-268.
5. Dreyer AJ, Le Roux C, Thomas KGF, et al. Psychosocial factors account for a proportion of the difference in cognitive performance between persons with and without HIV. AIDS. 2025;39(4):393-402.
6. Hémar V, Hessamfar M, Neau D, et al. A comprehensive analysis of excess depressive disorder in women and men living with HIV in France compared to the general population. Sci Rep. 2022;12(1):6364.
7. Lam JO, Hou CE, Hojilla JC, et al. Comparison of dementia risk after age 50 between individuals with and without HIV infection. AIDS. 2021;35(5):821-828.
8. European AIDS Clinical Society Guidelines 2025, version 13.0. https://eacs.sanfordguide.com/en/eacs-part2/eacs-cognition-mental-sleep-health-substance-use/neurocognitive-impairment
9. Livingston G, Huntley J, Liu KY, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024;404(10452):572-628.