Il rischio di complicanze epatiche e metaboliche nei pazienti...

L’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) è una delle principali cause di malattia epatica avanzata, inclusi cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC). Inoltre, è dimostrato come il virus determini manifestazioni extraepatiche come la crioglobulinemia mista e giochi un ruolo importante nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 (T2DM). L’introduzione degli antivirali ad azione diretta (DAA) ha rivoluzionato il trattamento, consentendo la risposta virologica sostenuta (SVR) in un’ampia percentuale di pazienti, superiore al 95%.  Questo straordinario effetto terapeutico ha sicuramente ridotto la mortalità fegato-correlata e ha diminuito l’entità delle manifestazioni extra-epatiche. Rimane tuttavia il problema della gestione del paziente che – pur guarito – mantiene una fibrosi epatica avanzata.

Secondo le linee-guida nazionali ed internazionali (1-2), una volta conseguita la SVR, il paziente non tossicodipendente con fibrosi epatica lieve-moderata (≤F2), senza co-morbidità epatiche rilevanti e senza manifestazioni extra-epatiche virus-indotte può sospendere il follow-up clinico, biochimico ed ecografico. Tuttavia, la SVR non elimina completamente il rischio di complicanze epatiche, specialmente nei pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi preesistente. Uno studio recente (3) che ha seguito una coorte europea di 2.335 pazienti con malattia epatica cronica avanzata (ACLD) e SVR, ha evidenziato un’incidenza cumulativa a 6 anni di scompenso epatico e HCC rispettivamente del 3.2% e dell’8.3%. Ne deriva l’assoluto bisogno di determinare i test non invasivi (NIT) più accurati e il timing con cui utilizzarli che consentano di individuare le categorie a rischio, meritevoli quindi di un follow-up continuativo.

Questa review esamina la prognosi e la stratificazione del rischio di complicanze epatiche e metaboliche nei soggetti guariti dall’infezione da HCV, con particolare attenzione alle linee guida attuali e agli strumenti di valutazione non invasivi del rischio.

Ipertensione portale clinicamente significativa

L’ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH) è un indicatore cruciale del rischio di complicanze epatiche, in particolare per ciò che riguarda l’insorgenza o la progressione delle varici esofagee. La SVR nel paziente cirrotico determina una riduzione del gradiente pressorio portale nella maggioranza dei pazienti guariti, ma in una parte di essi la CSPH permane o peggiora.  Secondo il Baveno VII Consensus Workshop (4), l’uso della misurazione della stiffness epatica (LSM) tramite elastografia e della conta piastrinica consente di identificare i pazienti a rischio. I criteri di Baveno VII suggeriscono che pazienti con LSM <15 kPa e conta piastrinica >150.000/mm³ presentano un basso rischio di varici esofagee clinicamente significative, e pertanto non necessitano di follow-up endoscopico, risparmiando esami inutili con notevole guadagno di tempo e risorse. Le attuali linee guida raccomandano invece di continuare la sorveglianza endoscopica nei pazienti con cirrosi compensata e SVR che presentavano varici di grado medio-elevato prima del trattamento.

Diabete mellito tipo 2

L’infezione da HCV è stata associata a un aumento dell’insulino-resistenza (IR) e a un rischio elevato di sviluppare diabete mellito di tipo 2 (T2DM). I meccanismi proposti includono l’interferenza diretta del virus con la segnalazione insulinica e l’infiammazione cronica sistemica. In passato, numerosi studi hanno correlato l’ottenimento della SVR alla riduzione del rischio di insorgenza di T2DM; in realtà, uno studio recente (5) ha evidenziato come l’incidenza di T2DM nel paziente guarito negli anni successivi post-SVR rimanga sostanziale ed è legata a fattori predisponenti noti come la famigliarità, il sovrappeso, lo stile di vita. Rimane pertanto forte la raccomandazione di proseguire il monitoraggio della glicemia nei pazienti guariti, soprattutto negli anziani.

D’altro canto, vi è concordanza nell’affermare che la SVR ha un’azione benefica sul controllo glicemico nel paziente diabetico, con una riduzione significativa dell’HbA1c e concomitante diminuzione dell’uso di farmaci antidiabetici. La SVR non solo migliora il controllo glicemico a breve termine, ma il beneficio metabolico è mantenuto anche nel lungo termine ed è associato a una riduzione del rischio di complicanze microvascolari e macrovascolari del diabete, come sindrome coronarica acuta, ictus e retinopatia.

Paradossalmente, il miglioramento metabolico glicidico non si associa ad un miglioramento della dislipidemia che – anzi – sembra essere potenziata dalla clearance virale. Numerosi studi sono in corso per determinare la spiegazione fisiopatogenetica di tale fenomeno. Infine, dati recenti hanno confermato l’azione benefica e anti-oncogenica della metformina (MET) nei pazienti diabetici guariti dall’infezione. In particolare, in uno studio eseguito a Taiwan (6) su oltre 700 pazienti diabetici guariti dall’HCV è stata rilevata un’incidenza di HCC durante un follow-up medio di 5 anni significativamente inferiore nei pazienti in terapia con MET rispetto a quelli che utilizzavano altri farmaci anti-diabetici, indipendentemente da fattori basali come sesso, età, istologia, co-morbidità, uso di statine. Risultati simili sono stati riportati da uno studio italiano (7) su oltre 700 pazienti diabetici guariti, metà dei quali in terapia con MET.

Carcinoma epatocellulare

Il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) persiste anche dopo la SVR, soprattutto nei pazienti con cirrosi preesistente. Secondo uno studio recente (8), nei pazienti cirrotici il rischio si riduce progressivamente ma non si azzera. Per questo motivo, tutte le linee guida raccomandano una sorveglianza ecografica semestrale con o senza dosaggio dell’alfafetoproteina (quelle giapponesi addirittura trimestrale) nei pazienti cirrotici, ma non vi è concordanza fra linee guida dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) (1) e quelle dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (2) per quanto riguarda il follow-up dei pazienti F3, cioè con stadio di fibrosi pre-cirrotica. Nella tabella 1 sono riportate le linee guida di EASL e AASLD riguardanti la sorveglianza del paziente guarito con fibrosi avanzata, da cui si evincono le concordanze e le differenze.

Negli ultimi anni, con l’affluire dei dati a lungo termine riguardanti l’outcome di vaste coorti di pazienti guariti, sono stati affinati e proposti modelli predittivi basati su algoritmi comprendenti test non invasivi (NIT) da eseguirsi prima e dopo la terapia. Gli studi principali sono riportati nella tabella 2.

Fra i NIT più comunemente usati e più accurati emerge sicuramente la LSM tramite elastografia epatica che è correlata alla presenza di CSPH e al rischio di scompenso epatico. Un altro NIT di facile esecuzione è il FIB-4 Index basato su età, AST, ALT e conta piastrinica; valori >3.25 sono associati a un rischio aumentato di HCC, con un hazard ratio (HR) aggiustato di 3.22. Infine, un recente studio (9) ha individuato un ulteriore marcatore, la proteina indotta dall’assenza di vitamina K-II (PIVKA-II) anche conosciuta come des-ɤ-carbossi protrombina, una forma immatura di protrombina prodotta da epatociti maligni. Il dosaggio di questa proteina associato ad altri NIT come il FIB-4 consente una stratificazione piuttosto accurata del rischio di insorgenza di HCC. Va tuttavia ricordato che – mentre tutti i NIT migliorano dopo l’ottenimento della SVR nei pazienti cirrotici che non sviluppano HCC – il loro comportamento varia nei pazienti che lo sviluppano, rendendo per ora non ancora possibile una stratificazione standardizzata del rischio (10).

Conclusioni

Nonostante il successo terapeutico ottenuto con i DAA, i pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi preesistente rimangono a rischio di complicanze epatiche anche dopo la SVR. Una stratificazione accurata del rischio mediante strumenti non invasivi e un follow-up regolare sono fondamentali per ottimizzare la gestione clinica e migliorare gli esiti a lungo termine. Occorrono tuttavia ulteriori studi prospettici per individuare quale sia l’algoritmo e il timing più accurati per poter indirizzare il clinico su quali NIT utilizzare e con quale periodicità nei pazienti guariti a rischio reale di scompenso epatico ed HCC.

1. Reinberger T, Lens S, Cabibbo G, et al.  EASL position paper on clinical follow-up after HCV cure. J Hepatol 2024;81:326-344.
2. Bhattacharya D, Aronsohn A, Price J, Lo Re V.   Clinical Practice Guidance for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection: 2023 Update by AASLD-IDSA Clinical Infectious Diseases 2023, ciad319, https://doi.org/10.1093/cid/ciad319.
3. Semmler G, Alonso Lopez S, Pons M, et al.  Long-term outcome and risk stratification in compensated advanced chronic liver disease after HCV-cure.  Hepatology 2025;81:609-624.
4. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al.  Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension.  J Hepatol 2022;76: 959-974.
5. Chang YP, Lee JY, Chen CY, et al.  Risk of Incident Type 2 Diabetes and Prediabetes in Patients With Direct Acting Antiviral-Induced Cure of Hepatitis C Virus Infection. Aliment Pharmacol Ther. 2025;61:1508-1518.
6. Tsai PC, Kuo HT, Hung CH, et al. Metformin reduces hepatocellular carcinoma incidence after successful antiviral therapy in patients with diabetes and chronic hepatitis C in Taiwan. J Hepatol 2023;78: 281-292.
7. Valenti L, Pelusi S, Aghemo A, et al. Dysmetabolism, diabetes and clinical outcomes in patients cured of chronic hepatitis C: a real-life cohort study. Hepatology Communications 2022;6: 867-877.
8. Vutien P, Kim NJ, Moon AM, et al.  Hepatocellular carcinoma risk decreases as time accrues following hepatitis C virus eradication.  Aliment Pharmacol Ther. 2024;59:361-371.
9. Caviglia GP, Fariselli P, D’Ambrosio R, et al.  Development and Validation of a PIVKA-II-Based Model for HCC Risk Stratification in Patients With HCV-Related Cirrhosis Successfully Treated With DAA.   Aliment Pharmacol Ther 2025;61:538-549.
10. Nahon P, Lusivika-Nzinga C, Merle P, et al. Value of non-invasive test dynamics in guiding HCC surveillance decisions after HCV cure in patients with cirrhosis J Hepatol. 2025 Feb 26:S0168-8278(25)00084-4.