Il ruolo terapeutico degli agonisti del GLP-1 nella steatoepatite

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD, in precedenza nota come Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) è la più frequente epatopatia cronica: la sua prevalenza è stimata intorno al 25% della popolazione globale (1). Lungi dall’essere una semplice manifestazione accessoria dell’obesità o del diabete mellito di tipo 2, la MASLD si configura come un elemento attivo nella fisiopatologia sistemica, associato a un aumentato rischio di progressione verso la metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), la cirrosi, l’insufficienza epatica, il carcinoma epatocellulare e a un incremento del rischio cardiovascolare.

Farmaci in studio e in uso clinico

Attualmente, il resmetirom è l’unico farmaco oggetto di approvazione condizionata da parte dell’European Medicines Agency (EMA) per il trattamento specifico della forma progressiva della MASLD, ossia della MASH, nei pazienti con fibrosi moderata o avanzata ma senza cirrosi, in associazione con interventi sullo stile di vita (2). Tuttavia, numerosi altri farmaci sono in fase di studio o già utilizzati in ambito clinico per le loro capacità di migliorare alcuni parametri istologici della malattia. Tra questi, gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA) rivestono un interesse particolare. Il GLP-1 è un ormone intestinale appartenente alla classe delle incretine, la cui secrezione è stimolata dall’assunzione di nutrienti e che contribuisce alla regolazione della glicemia promuovendo la secrezione insulinica, inibendo il rilascio di glucagone e rallentando lo svuotamento gastrico, con conseguente aumento del senso di sazietà. Gli effetti sulla steatosi epatica avvengono attraverso una combinazione di meccanismi in gran parte indiretti, che riflettono la natura sistemica della sindrome metabolica. In primo luogo, la significativa riduzione del peso corporeo e, in particolare, del tessuto adiposo viscerale si associa a una diminuzione del flusso di acidi grassi liberi verso il fegato, con conseguente riduzione della lipotossicità epatica. Parallelamente, il miglioramento dell’insulino-resistenza riduce la lipogenesi de novo a livello epatico e favorisce un più efficiente metabolismo lipidico.

I GLP-1 RA trovano pertanto un impiego consolidato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell’obesità. In particolare, liraglutide, dulaglutide e semaglutide sono approvati dall’EMA per il diabete di tipo 2, mentre per il trattamento dell’obesità l’approvazione riguarda liraglutide e semaglutide. Tutti e tre i farmaci sono somministrati per via sottocutanea; tuttavia, dulaglutide e semaglutide presentano il vantaggio di una somministrazione settimanale, con potenziali benefici in termini di aderenza terapeutica. Nel 2020 è stata inoltre approvata una formulazione orale di semaglutide, da assumere quotidianamente a digiuno: in questa formulazione la molecola è associata all’idrossibenzoilaminocaprilato di sodio (sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate, SNAC), che ne consente l’assorbimento a livello gastrico.

Più recentemente, lo sviluppo farmacologico si è evoluto verso molecole in grado di attivare simultaneamente più recettori incretinici o metabolici. In particolare, i doppi agonisti del recettore del GLP-1 e del glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), come il tirzepatide, hanno dimostrato effetti superiori rispetto ai GLP-1 RA in termini di controllo glicemico e riduzione ponderale. Il GIP stimola la secrezione glucosio-dipendente dell’insulina e modula la funzione adipocitaria, favorendo una più efficiente captazione dei lipidi e riducendo la lipotossicità sistemica, un effetto che contribuisce alla diminuzione del flusso di acidi grassi liberi verso il fegato e quindi alla riduzione della steatosi epatica. Inoltre, sono in fase di sviluppo tripli agonisti che combinano l’attivazione dei recettori per GLP-1, GIP e glucagone, con l’obiettivo di agire in modo più ampio sui meccanismi fisiopatologici della sindrome metabolica, inclusa la steatosi epatica, e anche dei doppi agonisti dei recettori GLP-1 e glucagone (survodutide).

Studi clinici randomizzati e dati di real-world hanno dimostrato che i GLP-1 RA sono in grado di ridurre significativamente il contenuto di grasso epatico e di migliorare alcuni parametri istologici della MASH. Tali evidenze hanno alimentato l’interesse verso una loro possibile approvazione come trattamento specifico della MASH in un prossimo futuro. Per questo motivo, comprendere il ruolo terapeutico dei GLP-1 RA nella MASH rappresenta una priorità emergente nel trattamento della sindrome metabolica.

Gli studi nella MASH

I risultati degli studi clinici utilizzanti GLP-1 RA sono stati analizzati da numerose metanalisi e revisioni sistematiche (3-6). A titolo di esempio, l’analisi prodotta da Tornea e coll (5) su 20 studi verrà commentata in questa sede. I risultati riguardanti i parametri biochimici e istologici epatici di questa metanalisi sono dettagliati nella tabella 1.

Tali risultati necessitano di alcuni commenti. I miglioramenti associati all’uso dei vari agonisti erano non solo a livello istologico, ma anche biochimico, con significative riduzioni dei marcatori surrogati di danno epatico e infiammazione (AST, ALT e CRP). Nelle analisi stratificate, i doppi agonisti (utilizzati in soli due studi) risultavano più efficaci degli agonisti semplici nella risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi, e nella riduzione della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della MASH (in questo caso escludendo lo studio di Loomba e coll, 2023, utilizzante il semaglutide (7) in un’analisi di sensibilità che permetteva di raggiungere l’omogeneità tra studi). Un terzo aspetto di interesse consisteva nel fatto che l’effetto sulla risoluzione della MASH aumentava significativamente con la durata del trattamento da 48 a 72 settimane. Infine, si erano riscontrati effetti indesiderati più frequentemente nei bracci trattati (soprattutto a livello gastrointestinale), anche se non c’erano differenze nell’incidenza di effetti avversi gravi.

Anche se i risultati della presente metanalisi sono assai promettenti, essi devono essere interpretati alla luce di alcune importanti limitazioni. In primo luogo, la durata relativamente breve degli studi inclusi (sino a 72 settimane) non consente di valutare l’impatto dei GLP-1 RA sugli endpoint clinici a lungo termine, quali la progressione a cirrosi, l’insufficienza epatica o la mortalità. In secondo luogo, gli endpoint considerati sono prevalentemente surrogati istologici e biochimici, la cui traduzione in benefici clinici rimane da dimostrare. È verosimile che i benefici osservati sugli endpoint istologici e metabolici possano tradursi, nel lungo termine, in una riduzione degli eventi clinici epatici e cardiovascolari. Tuttavia, tale ipotesi richiede conferma in studi di outcome a lungo termine. Occorre anche sottolineare l’importante eterogeneità degli studi, legata soprattutto alla variabilità tra i gruppi di controllo (es. placebo o insulina), nelle caratteristiche delle popolazioni arruolate (BMI, fibrosi, diabete). Per esempio, i dati nei pazienti senza diabete (sottorappresentati) sull’effetto antifibrotico sono limitati e non conclusivi, e inoltre ci sono ancora pochi studi utilizzanti i nuovi farmaci doppi e tripli agonisti.

Attualmente, l’accesso alla terapia con alcuni GLP-1 RA attraverso i sistemi sanitari pubblici è indicato per i pazienti affetti da diabete di tipo 2. Tuttavia, sebbene alcuni GLP-1 RA siano approvati in Europa per il trattamento dell’obesità, il loro accesso rimane fortemente limitato da restrizioni di rimborso e criteri di eleggibilità stringenti. Di conseguenza, molti pazienti sono riusciti ad accedere a questi farmaci tramite assicurazioni private, alimentando le disuguaglianze sanitarie. Inoltre, i prezzi europei sono decisi a livello di ogni sistema sanitario nazionale, risultando in una forchetta di prezzi assai eterogenea. Ciò riflette, almeno in parte, una persistente percezione dell’obesità come condizione a rilevanza sanitaria inferiore rispetto al diabete.

Conclusioni

In sintesi, tra i GLP-1 RA, il semaglutide è l’unico ad aver dimostrato efficacia in studi di fase 3 nella MASH, con miglioramento degli endpoint istologici. Considerando i dati disponibili nella loro totalità, e sulla base delle numerose metanalisi pubblicate, i GLP-1 RA, così come i più recenti doppi e tripli agonisti, dimostrano effetti consistenti su vari endpoint surrogati rilevanti, inclusi la risoluzione della MASH, la riduzione del contenuto di grasso epatico e, in parte, il miglioramento della fibrosi. I dati più avanzati emergono dallo studio di fase 3 ESSENCE, che ha arruolato pazienti con MASH e fibrosi di stadio 2 e 3 trattati con semaglutide 2.4 mg settimanale, risultando in miglioramento della fibrosi e risoluzione della steatoepatite all’analisi intermedia effettuata dopo 72 settimane di terapia (sulle 240 previste) (8).

Risultati promettenti soprattutto sulla fibrosi sono stati riportati usando il tirzepatide nello studio di fase 2 SYNERGY-NASH (9). Questi risultati promettenti non si sono ancora tradotti in un’approvazione regolatoria per il trattamento della MASH da parte dell’EMA, nonostante il parere positivo emesso recentemente dal suo Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (10). Il semaglutide è già stato tuttavia approvato per la stessa indicazione dalla Food and Drug Administration (FDA) americana (11). I risultati degli studi di fase 3 in corso saranno determinanti per definire il ruolo definitivo di questi farmaci nella pratica clinica.

1. Riazi K, Azhari H, Charette JH, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(9):851-861
2. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-treatment-against-liver-scarring-caused-type-fatty-liver-disease
3. Mantovani A, Morandin R, Fiorio V, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Improve MASH and Liver Fibrosis: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Liver Int. 2025;45(9):e70256.
4. Dos Santos Borges R, Abreu ES, Berton GG, et al. Efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists in MASH with fibrosis: A systematic review and meta-analysis. JHEP Rep. 2025;8(4):101708.
5. Tornea DA, Goldis C, Isaic A, et al. The Effect of GLP-1 Agonists on Patients with Metabolic-Associated Steatotic Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceutics. 2026;18(1):86.
6. Wang MJ, Jiang YN, Li PP, et al. Impact of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Liver-Related Outcomes, Laboratory and Physiologic Parameters in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2026;19:565093.
7. Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, et al. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(6):511-522.
8. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.
9. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
10. https://www.medscape.com/viewarticle/first-glp-1-backed-mash-europe-2026a100032t.
11. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-serious-liver-disease-known-mash.