Il vaccino contro l’epatite C: rimane una prospettiva per...

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) rappresenta un rilevante problema di sanità pubblica globale, interessando oltre 185 milioni di persone nel mondo. Le conseguenze della cronicizzazione, tra cui cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare, sono responsabili di circa 580.000 decessi ogni anno (1).

In questo contesto, l’evoluzione verso la malattia epatica cronica avanzata crea un terreno favorevole allo sviluppo di carcinoma epatocellulare (HCC), che deriva sia dall’azione diretta delle proteine virali sia da meccanismi indiretti legati alla fibrogenesi, alla disregolazione della risposta immunitaria e alla persistenza di uno stato infiammatorio cronico a livello epatico (2).

Nei Paesi ad alto reddito, l’infezione da virus dell’epatite C rappresenta uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di HCC (3). Nel complesso, il carcinoma epatocellulare costituisce circa tre quarti di tutti i tumori primitivi del fegato, e una quota rilevante di questi casi è associata alla positività per HCV (4).

Fattori condizionanti l’eliminazione

Le strategie di prevenzione dell’HCC risultano tuttavia limitate dall’elevata proporzione di infezioni da HCV non diagnosticate, che supera il 79% dei casi a livello mondiale (5). Sebbene i test diagnostici rapidi (RDT) costituiscano uno strumento efficace per lo screening, il loro costo e la carenza di infrastrutture adeguate per il follow-up e il trattamento dei soggetti positivi rappresentano ancora una barriera significativa alla presa in carico dei pazienti, in particolare nei Paesi a basso reddito. Di conseguenza, una quota consistente di persone infette continua a progredire verso le fasi avanzate della malattia senza una diagnosi tempestiva né un adeguato trattamento.

In questo scenario l’ambizioso obiettivo dell’eliminazione dell’epatite C rimane ancora complesso e distante, nonostante la rivoluzione rappresentata dai farmaci antivirali ad azione diretta (DAA). I DAA hanno radicalmente trasformato la gestione clinica dell’infezione: riducono drasticamente la mortalità e prevengono complicanze gravi come cirrosi, scompenso epatico e carcinoma epatocellulare. Tuttavia, il miglioramento dei tassi di guarigione da solo non basta: numerosi fattori continuano a ostacolare il raggiungimento dell’eliminazione globale dell’HCV.

Persistono infatti numerosi fattori che ostacolano il raggiungimento di questo obiettivo, tra cui la presenza significativa di infezioni non diagnosticate, l’elevata trasmissione in gruppi ad alto rischio come i People Who Inject Drugs (PWID), l’accesso disomogeneo alle terapie nei Paesi a basso e medio reddito e, soprattutto, la capacità del virus di reinfettare gli individui già guariti (6,7).

L’epidemiologia dell’HCV presenta inoltre importanti differenze geografiche. Nei Paesi ad alto reddito, l’incidenza è trainata principalmente dai PWID, nei Paesi a basso reddito, invece, la trasmissione è ancora frequentemente legata a pratiche sanitarie non sicure, come l’uso di aghi non sterilizzati, trasfusioni di sangue non controllate e procedure mediche a rischio, oltre a una limitata accessibilità ai test diagnostici. In molte regioni africane e asiatiche, l’HCV continua a diffondersi tra gli adulti più giovani, con un impatto sanitario rilevante sulle popolazioni vulnerabili (7-9).

Sebbene i DAA, sopracitati, abbiano trasformato radicalmente la storia naturale dell’infezione, essi presentano limiti significativi in ottica di sanità pubblica. Oltre al problema della reinfezione già citato, l’efficacia dei DAA dipende da una diagnosi tempestiva e da sistemi di linkage-to-care ben strutturati, che sono insufficienti sia nei Paesi a basso-medio reddito sia in quelli ad alto reddito. Il costo dei trattamenti, sebbene in diminuzione grazie a programmi globali e farmaci generici, rimane variabile e può rappresentare un ulteriore ostacolo significativo all’accessibilità universale, soprattutto nei Paesi a basso e medio reddito (7,10).

In tale contesto, un vaccino efficace contro l’HCV potrebbe rappresentare uno strumento più semplice, sostenibile e potenzialmente risolutivo per la prevenzione dell’infezione (Figura 1).

Benefici e limiti di un vaccino anti-HCV

I benefici potenziali di un vaccino efficace contro l’HCV sarebbero molteplici e di notevole rilevanza in termini di sanità pubblica. In primo luogo, un vaccino consentirebbe la prevenzione delle nuove infezioni nei gruppi ad alto rischio, contribuendo a interrompere la trasmissione del virus nelle popolazioni maggiormente esposte. Inoltre, contribuirebbe alla riduzione delle reinfezioni post-trattamento, ad una maggiore fattibilità dell’eliminazione dell’HCV nei Paesi a risorse limitate e a una riduzione del carico economico diretto e indiretto associato alle complicanze della malattia.

Tuttavia, le caratteristiche biologiche dell’infezione da HCV hanno mostrato fin da subito i limiti degli approcci vaccinali tradizionali, come i vaccini inattivati o ricombinanti analoghi a quello per l’epatite B, orientando la ricerca verso strategie vaccinali più innovative (Figura 2).

Negli ultimi anni, la ricerca vaccinale ha esplorato strategie innovative per aggirare questi ostacoli. Approcci eterologhi prime-boost, combinando vettori adenovirali e Modified Vaccinia Ankara (MVA) contenenti antigeni altamente conservati tra i genotipi, hanno mostrato nei modelli preclinici la capacità di indurre risposte T polifunzionali e cross-reattive. Parallelamente, la purificazione ottimizzata del complesso proteico E1/E2 ha permesso di evidenziare epitopi conservati, potenzialmente in grado di generare anticorpi dotati di capacità neutralizzanti. Studi recenti in volontari sani hanno evidenziato che tali strategie sono in grado di stimolare sia linfociti T CD4+ e CD8+ che anticorpi neutralizzanti, anche se l’efficacia protettiva completa contro infezione persistente non è ancora stata dimostrata (11,12).

Le nuove piattaforme tecnologiche, come i vaccini a mRNA o basati su vettori virali, offrono prospettive promettenti grazie alla rapidità di progettazione, alla flessibilità antigenica e alla capacità di indurre risposte immunitarie mirate. L’esperienza maturata con i vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2 suggerisce che approcci analoghi potrebbero essere adattati all’HCV, accelerando lo sviluppo di candidati vaccinali efficaci.

Per completezza ed esaustività della trattazione, merita di essere menzionato anche il dibattito relativo al possibile ricorso a un Controlled Human Infection Model (CHIM), sebbene si tratti di un approccio di complessa e limitata applicabilità. In virtù dell’elevata efficacia dei DAA oggi disponibili, risulta teoricamente ipotizzabile l’infezione controllata di volontari sani mediante ceppi standardizzati di HCV, seguita da un trattamento antivirale precoce, con l’obiettivo di contenere e minimizzare i rischi clinici associati all’infezione (13). Tuttavia, nonostante il potenziale valore scientifico di tale strategia nel ridurre i tempi di sviluppo vaccinale, il suo impiego solleva rilevanti questioni di natura etica, imponendo l’adozione di protocolli di sicurezza estremamente rigorosi e una valutazione approfondita del bilanciamento tra beneficio per l’avanzamento della conoscenza scientifica e rischio individuale per i partecipanti.

Lo sviluppo di un vaccino anti-HCV però rimane estremamente complesso a causa della straordinaria variabilità genetica del virus, superiore persino a quella dell’HIV. L’HCV comprende almeno otto genotipi principali e oltre 86 sottotipi, oltre a generare quasispecie all’interno dello stesso ospite. Questa eterogeneità ostacola lo sviluppo di una protezione immunitaria duratura: gli anticorpi neutralizzanti prodotti in seguito a infezione naturale risultano spesso poco efficaci e scarsamente cross-reattivi, poiché diretti contro regioni ipervariabili facilmente eludibili dal virus (10).

Questioni aperte

Restano dunque numerosi interrogativi aperti: quale livello di efficacia sarebbe necessario per giustificarne l’introduzione? Quali popolazioni dovrebbero essere prioritarie? E quanto è realistico un investimento su larga scala in assenza di certezze sui tempi di sviluppo?

La vaccinazione neonatale potrebbe rappresentare una strategia logica per affrontare il sommerso epidemiologico, ma resta da chiarire se l’attuale burden di malattia giustifichi un approccio universale rispetto a interventi mirati.

In prospettiva, come delineato nel titolo, l’eliminazione dell’HCV richiede un approccio integrato e realistico. L’insieme degli strumenti attualmente disponibili, inclusi i DAA ad elevata efficacia, i programmi di screening su larga scala, gli interventi di riduzione del danno e le politiche di prevenzione mirate, se applicati in modo sinergico e continuativo, potrebbe determinare una riduzione significativa dell’incidenza e della circolazione virale.

In tale contesto, l’introduzione di un vaccino rappresenterebbe un valore aggiunto rilevante, in particolare per il controllo delle nuove infezioni e delle reinfezioni, ma allo stato attuale non costituisce una priorità imprescindibile per l’avanzamento delle strategie di controllo.

Alla luce di queste considerazioni, l’eliminazione dell’epatite C appare un obiettivo raggiungibile, sebbene verosimilmente su un orizzonte temporale più esteso rispetto al 2030 indicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e subordinato a un impegno sostenuto in termini di innovazione, cooperazione globale e attenzione alle popolazioni più vulnerabili.

1. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: Action for access in low- and middle-income countries. WHO; 2024.
2. Ghiglione Y, Polo ML, Urioste A. Hepatitis C virus (HCV) clearance after treatment with direct-acting antivirals in human immunodeficiency virus (HIV)-HCV coinfection modulates systemic immune activation and HIV transcription on antiretroviral therapy. Open Forum Infect Dis. 2020;7:ofaa115.
3. Galle PR, Forner A, Llovet JM. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69:182-236.
4. Petrick JL, Florio AA, Znaor A. International trends in hepatocellular carcinoma incidence, 1978–2012. Int J Cancer. 2020;147:317-330.
5. Adee M, Zhong H, Reipold EI. Cost-effectiveness of a core antigen-based rapid diagnostic test for hepatitis C. Value Health. 2022;25:1107-1115.
6. Gomez-Escobar E, Flores N, Shoukry NH. One step closer to a pan-genotypic hepatitis C vaccine. Hepatology. 2025.
7. Hill AM, Nath S, Simmons B. The road to elimination of hepatitis C. J Virus Erad. 2017;3(3):117-123.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Viral Hepatitis National Progress Report 2025. CDC; 2025. Updated April 16, 2025. Accessed September 3, 2025.
9. Page K, Melia MT, Veenhuis RT. Randomized trial of a vaccine regimen to prevent chronic HCV infection. N Engl J Med. 2021;384:541-549.
10. Stuart JD, Salinas E, Grakoui A. Immune system control of hepatitis C virus infection. Curr Opin Virol. 2021;46:36-44.
11. Swadling L, Capone S, Antrobus RD. A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory. Sci Transl Med. 2014;6:261ra153.
12. Strain R, Edmans M, Montalvo Zurbia-Flores G. The development of a pan-genotypic T cell vaccine against hepatitis C virus using heterologous prime-boost strategies. Hepatology. 2025.
13. Alter HJ, Barnes E, Biondi MJ. Joint statement in support of hepatitis C human challenge studies. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:967-969.