Infezioni da Mollicutes nel paziente trapiantato di organo solido

Il termine Mollicutes deriva dalle parole latine mollis (morbido) e cutis (pelle) e identifica una classe di batteri commensali esigenti, caratterizzati dall’assenza della parete cellulare. Tale peculiarità strutturale rende questi microrganismi non identificabili mediante colorazione di Gram e intrinsecamente resistenti agli antibiotici diretti contro i peptidoglicani, come i beta-lattamici e i glicopeptidi.

I principali patogeni umani appartenenti a questa classe rientrano nei generi Mycoplasma e Ureaplasma. Essi colonizzano prevalentemente le superfici mucose e rappresentano una causa frequente di infezioni del tratto respiratorio, nonché di colonizzazione o infezione del tratto urogenitale. Specifiche specie sono associate a distinti quadri clinici. In particolare, i Mollicutes urogenitali - Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum e Ureaplasma parvum - possono determinare colonizzazione o infezione del tratto urogenitale e, più raramente, infezioni extra-genitali.

La reale prevalenza delle infezioni da Mollicutes è verosimilmente sottostimata, sia per le difficoltà diagnostiche sia per l’assenza di programmi di screening routinari. Questi microrganismi, infatti, non crescono sui terreni di coltura batterica standard e richiedono terreni agar specifici e procedure di isolamento complesse. Di conseguenza, la diagnosi si basa prevalentemente su metodiche molecolari, quali la reazione a catena della polimerasi (PCR) di genere o specie-specifica, il sequenziamento del gene dell’rRNA 16S o il sequenziamento dell’intero genoma.

Negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche e all’aumento delle evidenze disponibili in letteratura, i Mollicutes sono stati progressivamente riconosciuti come causa emergente di sindrome da iperammoniemia e di infezioni post-chirurgiche nel contesto del trapianto di organo solido. Tuttavia, la letteratura attualmente disponibile rimane limitata per numero e qualità degli studi. In questo capitolo vengono pertanto riassunti i dati esistenti, con l’obiettivo di fornire una panoramica aggiornata su infezioni relativamente poco frequenti, ma potenzialmente insidiose e fatali.

Sindrome da iperammoniemia

La sindrome da iperammoniemia rappresenta una complicanza rara ma grave, che colpisce prevalentemente pazienti immunodepressi, in particolare i riceventi di trapianto di polmone. È caratterizzata da un aumento dei livelli sierici di ammoniaca (NH₃) (≥70–200 μmol/L) in presenza di valori normali degli enzimi epatici e può causare gravi manifestazioni neurologiche, tra cui convulsioni, edema cerebrale e, nei casi più severi, esito fatale.

Nei mammiferi, l’ammoniaca prodotta durante il metabolismo degli amminoacidi viene detossificata principalmente a livello epatico attraverso il ciclo dell’urea ed eliminata per via renale. I Mollicutes commensali del tratto urogenitale, al contrario, dipendono dall’idrolisi dell’urea in ammoniaca e anidride carbonica (CO₂) per la produzione di energia. In condizioni di semplice colonizzazione urogenitale, la quantità di ammoniaca prodotta è clinicamente irrilevante; tuttavia, in presenza di infezione sistemica, tale produzione può compromettere gravemente l’equilibrio metabolico dell’ospite.

Il meccanismo patogenetico della sindrome da iperammoniemia non è completamente chiaro e si ritiene sia multifattoriale. Un numero crescente di studi suggerisce che, nel trapianto di polmone, la sindrome sia indotta da infezioni disseminate sostenute da Mollicutes urogenitali produttori di ureasi, in particolare Ureaplasma urealyticum e Ureaplasma parvum. Tali microrganismi possono essere trasmessi dal donatore, le cui vie aeree risultano colonizzate (Figura 1).

Si ipotizza che la colonizzazione delle vie aeree derivi da pratiche sessuali oro-genitali, con successiva aspirazione dei Mollicutes nel tratto respiratorio. Questa ipotesi è supportata da studi che identificano la giovane età del donatore, il sesso femminile e l’attività sessuale come fattori di rischio per infezione da Mollicutes di origine donor-derived. Al contrario, lo screening urinario del ricevente in fase pre-trapianto ha dimostrato una bassa resa diagnostica e non risulta associato allo sviluppo di infezione post-trapianto.

Rispetto ai riceventi di altri organi solidi, i trapiantati di polmone, in particolare i trapianti bipolmonari, presentano un rischio significativamente più elevato di sviluppare la sindrome da iperammoniemia. Le ragioni di questa maggiore suscettibilità non sono ancora completamente comprese. L’incidenza stimata dopo trapianto polmonare varia dall’1% al 5%, rispetto a circa lo 0.1% nei trapianti di altri organi solidi, con tassi di mortalità che possono raggiungere il 75–80%.

La sindrome da iperammoniemia viene generalmente diagnosticata entro il primo mese dal trapianto e, una volta instaurata, risulta spesso refrattaria al trattamento. Dopo il riconoscimento dell’associazione con i Mollicutes, la terapia antimicrobica mirata è diventata il cardine dell’approccio terapeutico. Le altre misure di supporto includono solitamente una combinazione di terapia sostitutiva renale, restrizione dell’apporto proteico, lattulosio, rifaximina, L-carnitina e farmaci che favoriscono l’eliminazione dell’azoto, come fenilacetato o benzoato di sodio.

Altre complicanze infettive

Gli individui immunocompromessi, in particolare i riceventi di trapianto di organo solido, sono maggiormente suscettibili alle infezioni da Mollicutes rispetto alla popolazione generale, spesso con coinvolgimento di sedi anatomiche atipiche. Sebbene meno frequenti rispetto ad altre infezioni post-trapianto, la loro reale incidenza potrebbe essere sottostimata a causa delle difficoltà diagnostiche e dell’assenza di programmi di screening nel periodo post-operatorio.

Dopo la chirurgia toracica per il trapianto di polmone o di cuore, la prevalenza stimata delle infezioni da Mollicutes varia dall’1.1% all’1.9%. In questo contesto, le principali manifestazioni cliniche comprendono infezioni locali, quali infezioni della ferita chirurgica, mediastinite, polmonite, pleurite, empiema, pericardite e deiscenza dell’anastomosi bronchiale. I Mollicutes urogenitali, in particolare Mycoplasma hominis, rappresentano i patogeni più frequentemente isolati.

Nei trapianti extra-polmonari, le modalità di trasmissione dei Mollicutes rimangono meno definite. È stato ipotizzato un ruolo della flora endogena del ricevente, della contaminazione intraoperatoria del sito chirurgico o di altre fonti non ancora completamente chiarite. Nel trapianto di rene, le principali manifestazioni infettive interessano il sito chirurgico e il tratto urinario e nella maggior parte dei casi sono sostenute da M. hominis.

La resistenza antimicrobica dei Mollicutes varia in base alla specie e all’area geografica. La gestione terapeutica prevede generalmente un approccio combinato, con trattamento chirurgico associato a terapia antibiotica mediante tetracicline, fluorochinoloni o macrolidi, in monoterapia o in combinazione, sulla base dell’epidemiologia locale. In alcuni casi può rendersi necessaria una terapia soppressiva a lungo termine. Queste infezioni sono associate a una significativa morbilità e mortalità, includendo il rischio di perdita del graft.

Screening e prevenzione

Attualmente non esistono strategie ottimali e condivise di screening e prevenzione delle infezioni da Mollicutes nel trapianto di organo solido.

Sebbene la PCR mostri una sensibilità simile alla coltura, è stato osservato che l’esame colturale possiede un valore predittivo positivo più elevato nell’identificazione dei riceventi di trapianto di polmone a rischio di infezioni gravi da Mollicutes. Tuttavia, nessuna delle due metodiche è in grado di predire tutte le infezioni. Pertanto, indipendentemente dai risultati dello screening, è fondamentale mantenere un elevato sospetto clinico nel periodo post-trapianto.

Nel trapianto di polmone, la prevalenza complessiva di Mollicutes nei donatori sottoposti a screening mediante tecniche molecolari o colturali varia dal 6.7% al 14.0%. Per le singole specie, la prevalenza stimata è del 3.8-4.8% per Ureaplasma parvum, del 3.4-.8% per Ureaplasma urealyticum e del 2.0-2.8% per Mycoplasma hominis.

Nella pratica clinica, i Mollicutes sono spesso sottovalutati come patogeni e gli antimicrobici attivi nei loro confronti non vengono abitualmente inclusi nei regimi di profilassi standard del trapianto, generalmente basati su beta-lattamici. Di conseguenza, diversi studi hanno valutato strategie di screening e terapia pre-emptive, con risultati eterogenei. Alcuni centri hanno introdotto lo screening dei donatori di polmone con trattamento precoce dei riceventi; tuttavia, lo screening sistematico può comportare ritardi significativi, legati alla necessità di inviare i campioni a laboratori di riferimento. In alternativa, è stata proposta una profilassi universale con antimicrobici attivi contro i Mollicutes nei donatori o nei riceventi di polmone, in attesa dei risultati molecolari e/o colturali.

Rimangono tuttavia incerti la durata ottimale della terapia e la fattibilità di un trattamento mirato dei donatori prima del prelievo degli organi. Il ruolo ottimale della terapia antimicrobica in questo contesto rimane tuttavia da definire. Si raccomanda generalmente l’avvio di un trattamento, spesso basato su una combinazione di due farmaci attivi (chinolonici, macrolidi o tetracicline) per ovviare il problema della resistenza antimicrobica e per ridurre il rischio di sviluppo di resistenze.

La misurazione giornaliera dei livelli sierici di ammoniaca nei primi 14 giorni dopo il trapianto di polmone potrebbe favorire una diagnosi precoce e l’avvio tempestivo del trattamento della sindrome da iperammoniemia, con un potenziale miglioramento della prognosi.

Conclusioni

Le infezioni da Mollicutes nel paziente trapiantato di organo solido sono infezioni poco conosciute, relativamente poco frequenti, ma potenzialmente insidiose e fatali. Sono necessari ulteriori studi, condotti con metodologia rigorosa, gruppi di controllo adeguati e criteri di inclusione standardizzati, per identificare i fattori di rischio associati alle infezioni da Mollicutes e definire strategie efficaci di prevenzione e gestione clinica nell’ambio del paziente trapiantato di organo solido.

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