L’aumento delle transaminasi, un indice misconosciuto di...

La malattia celiaca (MC) è un’enteropatia cronica immunomediata scatenata in soggetti geneticamente predisposti dal consumo di glutine, la principale proteina delle farine di grano/frumento, orzo e segale (1). Sebbene la principale manifestazione della MC sia l’atrofia dei villi intestinali con conseguente malassorbimento dei nutrienti (globale e/o selettivo), le sue possibili presentazioni cliniche sono estremamente eterogenee (1).

Accanto a pazienti che si presentano con una franca sindrome da malassorbimento, oggi come oggi sempre più rari, ve ne sono altri che si presentano solo con manifestazioni extra-intestinali e altri ancora in cui la MC è clinicamente silente (1).

La MC è inoltre ben nota per accompagnarsi a numerose altre condizioni patologiche. Alcune di queste condizioni sono delle conseguenze del malassorbimento (anemia sideropenica, osteoporosi, ecc.), altre sono delle complicanze pre/neoplastiche della MC stessa (MC refrattaria, linfomi addominali, carcinomi del tenue, ecc.), e altre ancora sono malattie associate (tiroidite autoimmune, diabete mellito tipo 1, ecc.), condizioni cioè che si verificano nei pazienti con MC più frequentemente che non nella popolazione generale (1).

Il punto di vista dell’epatologo

Epatite celiaca. Le manifestazioni epatiche della MC sono molto comuni e un aumento delle transaminasi, che in alcuni casi può essere l’unica manifestazione di una MC non ancora riconosciuta, è presente secondo alcune stime in circa la metà dei pazienti con MC non trattata (2).

La MC può interessare il fegato sia direttamente sia tramite l’associazione con altre patologie epatiche, autoimmuni e non (1, 3-8) (Figura 1). L’interessamento epatico diretto configura il quadro della cosiddetta epatite celiaca. Questa è la principale manifestazione epatica nei pazienti affetti da MC ed è solitamente caratterizzata da un lieve aumento delle transaminasi (<5 volte il limite superiore della norma), senza altri sintomi o segni di malattia epatica (2,4). È pertanto opportuno che ogni qual volta ci si trovi di fronte ad un paziente con una lieve ipertransaminasemia, dopo aver dapprima escluso cause virali/infettive, venga esclusa, insieme a cause metaboliche, autoimmuni e legate al consumo di alcool, anche la MC. In questi casi la ricerca degli anticorpi per celiachia (anti-transglutaminasi/anti-endomisio) sono il primo passo da compiere e, qualora risultassero positivi, bisogna procedere a gastroscopia con biopsia duodenale (1).

L’epatite celiaca è una condizione benigna e legata al consumo di glutine: nella quasi totalità dei casi le transaminasi si normalizzano infatti dopo 6-12 mesi di rigorosa dieta priva di glutine (DPG), senza necessità di ulteriori approfondimenti diagnostici e/o di inutili terapie (2,4).

Nel paziente con una recente diagnosi di MC e le transaminasi aumentate rimane comunque essenziale escludere la presenza di altre epatopatie, facendo particolare attenzione alle cause virali e alle patologie epatiche autoimmuni (4). Questo diventa particolarmente importante qualora le alterazioni epatiche dovessero persistere anche dopo 6-12 mesi di DPG, o qualora dovessero essere presenti segni di una franca malattia epatica (4).

Bisogna infatti sottolineare che i pazienti con epatite celiaca tipicamente non presentano altri sintomi o segni di malattia epatica. Pertanto, il riscontro in un paziente celiaco di un marcato incremento delle transaminasi, di colestasi e/o di segni indicativi di insufficienza epatica non deve essere frettolosamente ricondotto ad un’epatite celiaca, ma deve far sospettare la presenza di un’epatopatia associata alla MC stessa (4).

Il punto di vista dell’epatologo

Associazione tra malattia celiaca e altre patologie epatiche. È noto ormai da tempo che numerose epatopatie ad eziologia autoimmune sono associate alla MC (3-7). Inoltre, studi recenti sembrano suggerire una correlazione anche con altre condizioni ad eziologia diversa, in primis la steatosi epatica non alcolica (3,8).
Secondo uno studio inglese di popolazione, infine, i pazienti con MC presenterebbero un rischio di morte da cause epatiche aumentato rispetto alla popolazione generale. D’altra parte, questo dato non è stato evidenziato in altri studi e, in termini assoluti, il rischio rimane comunque molto limitato (9,10).

Epatopatie autoimmuni. Le epatopatie a eziologia autoimmune (epatite autoimmune, colangite biliare primitiva e colangite sclerosante primitiva) condividono una forte associazione con la MC (3-7).
In queste condizioni il rischio di MC sembra essere infatti fino a 5 volte superiore rispetto alla popolazione generale e, pertanto, alcuni autori consigliano di escludere la MC ricercandone gli anticorpi specifici in tutti questi pazienti (1, 3-7).

Steatosi epatica non alcolica. Secondo alcuni studi i pazienti affetti da MC presentano un rischio aumentato di steatosi epatica non alcolica. Uno studio su 2542 pazienti ha infatti dimostrato che circa il 7% di questi pazienti con steatosi epatica erano anche affetti da MC (9). Pertanto, alcuni autori suggeriscono di escludere la MC in tutti i pazienti con steatosi epatica non alcolica, e non solo in quei pazienti che presentano sintomi suggestivi per MC come anemia sideropenica, carenze nutrizionali o evidenti sintomi gastroenterici (1, 4, 9).

Mancata risposta al vaccino per l’epatite B. I pazienti affetti da MC hanno un elevato tasso di mancata risposta al vaccino contro l’epatite B quando questo viene somministrato prima della diagnosi di MC. Questo fenomeno è correlato al consumo di glutine e, dopo l’inizio della DPG, la maggior parte dei pazienti rispondono normalmente al vaccino (11).

Il punto di vista del “celiacologo”
Anche se la MC sembra essere associata a numerose epatopatie autoimmuni, è però davvero necessario ricercare attivamente tali epatopatie in ogni paziente celiaco di nuova diagnosi? Noi non ne siamo sicuri.
Anche se studi di registro suggeriscono che il rischio di epatopatie a eziologia autoimmune sembra essere aumentato in corso di MC (3), queste sono comunque patologie rare, di difficile riscontro negli studi clinici (12). Infatti, in uno studio di 20 anni sulla nostra popolazione di pazienti affetti da MC, abbiamo ritrovato una condizione epatobiliare in solo 8 pazienti (8/189, 4.2%), e nella maggior parte dei casi si trattava di una steatosi epatica non alcolica di modesta rilevanza clinica (12).
Inoltre, in un altro nostro studio condotto in 4 centri italiani volto a studiare la mortalità e le cause di morte dei pazienti affetti da MC nell’arco di 15 anni, non abbiamo ritrovato dati sostanziali a sostegno dell’ipotesi che sui pazienti con MC gravi un’aumentata mortalità per epatopatie (10).

Conclusioni

Le alterazioni degli enzimi epatici sono comuni nella MC non trattata. L’epatite celiaca è una condizione benigna che regredisce con la DPG e che non richiede accertamenti o terapie specifiche. Nei pazienti che presentano un lieve rialzo delle transaminasi a origine sconosciuta, dopo aver escluso le principali patologie epatiche, bisogna pensare anche alla MC.

D’altra parte, qualora l’ipertransaminasemia fosse marcata, dovesse accompagnarsi a colestasi o segni di insufficienza epatiche, o dovesse persistere nonostante 6-12 mesi di rigorosa DPG, bisogna escludere con certezza la presenza di altre concomitanti patologie epatiche associate alla MC.

1. Zingone F, Maimaris S, Auricchio R, et al. Guidelines of the Italian societies of gastroenterology on the diagnosis and management of coeliac disease and dermatitis herpetiformis. Dig Liver Dis 2022;54:1304-1319.
2. Bardella MT, Fraquelli M, Quatrini M, et al. Prevalence of hypertransaminasemia in adult celiac patients and effect of gluten-free diet. Hepatology 1995;22:833-6.
3. Ludvigsson JF, Elfström P, Broomé U, et al. Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:63-69.e1.
4. Rubio-Tapia A, Murray JA. The liver and celiac disease. Clin Liver Dis 2019;23:167-76.
5. Sorensen HT, Thulstrup AM, Blomqvist P, et al. Risk of primary biliary liver cirrhosis in patients with coeliac disease: Danish and Swedish cohort data. Gut 1999;44:736-8.
6. Lawson A, West J, Aithal GP, et al. Autoimmune cholestatic liver disease in people with coeliac disease: a population-based study of their association. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:401-5.
7. Volta U, De Franceschi L, Molinaro N, et al. Frequency and significance of anti-gliadin and anti-endomysial antibodies in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 1998;43:2190-5.
8. Kamal S, Aldossari KK, Ghoraba D, et al. Clinicopathological and immunological characteristics and outcome of concomitant coeliac disease and non-alcoholic fatty liver disease in adults: a large prospective longitudinal study. BMJ Open Gastroenterol 2018;5:e000150.
9. Holmes GKT, Muirhead A. Mortality in coeliac disease: a population-based cohort study from a single centre in Southern Derbyshire, UK. BMJ Open Gastroenterol 2018 17;5:e000201.
10. Biagi F, Schiepatti A, Maiorano G, et al. Risk of complications in coeliac patients depends on age at diagnosis and type of clinical presentation. Dig Liver Dis 2018;50:549-52.
11. Nemes E, Lefler E, Szegedi L, et al. Gluten intake interferes with the humoral immune response to recombinant hepatitis B vaccine in patients with celiac disease. Pediatrics 2008;121:e1570-6.
12. Schiepatti A, Maimaris S, Lusetti F, et al. High prevalence of functional gastrointestinal disorders in celiac patients with persistent symptoms on a gluten-free diet: A 20-year follow-up study. Dig Dis Sci 2023;68:3374-82.