Outpatient antibiotic therapy nelle infezioni acute batteriche...

Le infezioni della cute e dei tessuti molli (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) costituiscono una serie di condizioni molto eterogenee non facilmente riconducibili ad un’unica entità clinica, tuttavia sono molto frequenti: nel 2021 su 80.000 accessi al Pronto Soccorso dell’Ospedale Niguarda di Milano, 475 (0,6%) erano correlati ad infezioni della cute e dei tessuti molli. Molte di queste infezioni possono essere trattate al di fuori del setting del ricovero in degenza ordinaria.

Approccio clinico

Dal 2014 al 2021 sono state pubblicate 7 linee guida nazionali ed Internazionali (1) sulla gestione clinica delle infezioni della cute e dei tessuti molli tra le quali le 3 redatte a cura delle Società Italiana, Statunitense ed Europea di Malattie Infettive (2-4).

Sulla base delle indicazioni della società di Malattie Infettive Statunitense ed Italiana (2,3) si possono stratificare 7 quadri clinici sulla base della tipologia (purulenta, non purulenta, necrotizzante e non necrotizzante) e della gravità clinica (lieve, moderata e grave), come indicato nelle Tabelle 1 e 2.

La valutazione del paziente
Per definire il setting del singolo caso clinico al primo contatto in ogni paziente vanno valutati:

• la storia clinica con particolare riguardo alla presenza di immunocompromissione ed alla risposta ad eventuali terapie di prima linea
• l’obiettività locale e la presenza di sintomi sistemici
• esami di laboratorio per valutare la funzione d’organo (creatinina, bilirubina), emocromo con formula, gli indici infiammatori (proteina C reattiva), procalcitonina, lattati, CPK, sodio e glucosio
• un’ecografia al point of care per valutare se siano presenti raccolte purulente e la loro estensione orizzontale
• ulteriori esami di imaging (TC con mezzo di contrasto o RMN, a cui aggiungere scintigrafia con leucociti marcati per valutare nei casi dubbi la presenza di interessamento osseo).

Vanno richieste inoltre una valutazione chirurgica per l’indicazione ad eventuale intervento ed infettivologica per impostare la terapia antibiotica.

La gestione del quadro clinico è correlata alla definizione diagnostica ed alla presenza di fattori di rischio per infezione da Staphylococcus aureus meticillina resistente o di Enterobacteriales produttrici di betalattamasi o carbapenemasi o da Gram negativi non fermentanti multiresistenti (5).

Indicazioni al ricovero
In accordo con le raccomandazioni internazionali il ricovero in presenza di infezioni della cute e dei tessuti molli, in pazienti senza indicazioni al ricovero derivante da patologia concomitante, è da considerare:

• in presenza di danno d’organo secondario
• in presenza di segni clinici o in imaging di infezione necrotizzante
• in presenza di infezioni che mettono a rischio un arto 
• se è necessario un intervento chirurgico più esteso rispetto alla semplice aspirazione o incisione ed irrigazione in ambito ambulatoriale o di pronto soccorso
• se vi sono rischi elevati di mancata aderenza ad una terapia ambulatoriale.

La risposta alla terapia
In linea con il metodo degli studi registrativi sui nuovi farmaci per il trattamento delle ABSSSI, per tutti i pazienti indipendentemente dal ricovero, la valutazione della risposta al trattamento deve avvenire a 48-72 ore dall’inizio della terapia e successivamente a 7-10 giorni. In particolare, vanno valutati:

• l’evoluzione della lesione, che deve ridursi di almeno il 20% a 48-72 ore ed andare incontro a remissione completa a 7-10 giorni
• i sintomi generali e la febbre che devono scomparire entro 48-72 ore
• gli indici infiammatori e la leucocitosi, che devono mostrare un deciso decremento ed una normalizzazione.

In assenza di risposta vanno riconsiderate sia la fase diagnostica che la terapia e l’infezione va gestita come una infezione grave. In caso di risposta favorevole ed in assenza di evoluzione necrotizzante o di suppurazione non adeguatamente drenata, occorre considerare uno switch a farmaci con ridotto spettro di attività antimicrobica o semplificazione da trattamento per via endovenosa quotidiana a trattamento con long acting in  unica dose o con farmaci somministrabili per via orale appena possibile anche dopo risposta clinica a 48-72 ore. Si tratta di una decisione individualizzata e multidisciplinare.

Ruolo della terapia antibiotica parenterale al di fuori della degenza ordinaria  

In considerazione della frequente carenza di posti letto in degenza ordinaria acuitasi con l’epidemia COVID-19 la terapia antibiotica ambulatoriale orale o parenterale va sempre considerata nei casi di infezioni di grado lieve o moderato e va presa in considerazione in presenza di risposta clinica.

Ovviamente la terapia orale è da privilegiare in presenza di una buona aderenza alla terapia, della disponibilità di farmaci attivi sugli isolati batterici o sui più frequenti agenti eziologici con adeguate caratteristiche farmacocinetiche e di diffusione nei tessuti molli, per i quali non siano presenti controindicazioni basate su storia di allergia od interazioni con terapie concomitanti o per patologie coesistenti. I betalattamici ed i tiazolinedioni (linezolid e tedizolid) sono opzioni di scelta nei pazienti rispettivamente senza e con rischi di infezione da MRSA, mentre una terapia orale attiva sui Gram negativi può risultare difficoltosa in pazienti in cui esistono fattori di rischio per infezioni da germi multiresistenti.

Quando una terapia orale non è fattibile, la terapia parenterale può essere condotta ambulatorialmente. Negli ultimi anni la terapia antibiotica parenterale al di fuori del setting della degenza ordinaria ha avuto un notevole sviluppo, tanto da meritare la pubblicazione di diverse linee guida (6,7). I setting in cui condurre una terapia antibiotica parenterale al di fuori del reparto di degenza possono essere differenti: da quello domiciliare, al Pronto Soccorso, alle residenze sanitarie assistite, ad ambulatori dedicati all’infusione di terapie parenterali. 

Il patient’s journey
Nella gestione delle terapie antibiotiche parenterali ambulatoriali hanno rilevante importanza alcuni momenti del patient’s journey: l’identificazione e selezione del paziente, la selezione del farmaco/i da somministrare, la gestione del passaggio in cura, l’educazione ed il counselling del paziente e dei caregiver e la definizione di un piano di monitoraggio.

La selezione del paziente gioca un ruolo molto importante: la sua aderenza alla terapia, la possibilità di spostarsi, le condizioni cognitive e la fragilità. Sicuramente i pazienti con scarsa aderenza al trattamento, i grandi anziani, i pazienti con problemi di salute mentale, i pazienti senza fissa dimora o con condizioni abitative critiche ed i pazienti con impossibilità al trasporto presso le sedi di infusione, ove non sia possibile una terapia parenterale domiciliare, presentano ostacoli quasi insormontabili per l’attivazione di un protocollo di terapia antibiotica parenterale domiciliare.

Per quanto riguarda la gestione ed il monitoraggio della terapia va tenuto conto che in letteratura sono riportate complicanze con una prevalenza che arriva al 27% dei pazienti con PICC ed un’incidenza che va dal 3.6 al 5.7 per 1000 giorni di terapia (6,7). Fra queste giocano un ruolo importante anche le infezioni con frequenze riportate tra 0.15 e 0.53 per 1000 giorni di terapia (6,7).

I nuovi long acting
La disponibilità recente di farmaci long acting a singola somministrazione di provata efficacia nel trattamento delle infezioni della cute e dei tessuti molli ha cambiato completamente lo scenario della terapia antibiotica parenterale ambulatoriale in queste infezioni.

Dalbavancina è un glicolipopeptide attivo in vitro sui cocchi Gram positivi ed in particolare su stafilococchi e streptococchi con esclusione degli enterococchi vancomicina-resistenti portatori di gene VanA. Può essere somministrata in singola dose di 1500 mg ev in un’infusione di 30 minuti o in due dosi sempre infuse in 30 minuti una al tempo 0 di 1000 mg ed una a 7 giorni di 500 mg. Due studi clinici hanno dimostrato la non inferiorità rispetto ad una terapia con vancomicina ev (con eventuale passaggio a linezolid per os dopo tre giorni di terapia ev (7) ed un terzo studio clinico ha dimostrato la non inferiorità della terapia con dalbavancina monodose rispetto alle due dosi somministrate a distanza di 7 giorni (8). Questi risultati sono stati confermati da diversi studi di real life di cui alcuni condotti attraverso la somministrazione del farmaco alla diagnosi direttamente in Pronto Soccorso (7). Anche un altro lipoglicopeptide long acting, oritavancina, attivo sui Gram positivi è disponibile da pochi mesi. Lo spettro d’azione è simile ma comprende tutti gli enterococchi resistenti a vancomicina. Il farmaco va somministrato alla dose di 1200 mg infusi in 3 ore in una sola somministrazione ed in due studi randomizzati ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad una terapia ev con vancomicina condotta per 10 giorni (9).

La terapia long acting con questi lipoglicopeptidi costituisce una valida alternativa alla terapia in regime di ricovero motivato dalla scarsa aderenza del paziente (come nel caso di pazienti con uso attivo di droghe per via endovenosa o con fragilità sociale) ed alla terapia parenterale ambulatoriale in pazienti che presentino ostacoli importanti alla sua realizzazione (grandi anziani, i pazienti con problemi di salute mentale, i pazienti senza fissa dimora o con condizioni abitative critiche ed i pazienti con impossibilità al trasporto presso le sedi di infusione). Nella decisione di scegliere queste opzioni terapeutiche va inoltre messo in conto il minore carico del personale che vedrà limitato l’impegno al monitoraggio dell’efficacia del trattamento e del paziente che non dovrà recarsi al centro per l’infusione nel caso in cui sia impossibile una terapia parenterale a domicilio.

Conclusioni

Le infezioni della cute e dei tessuti molli includono quadri clinici eterogenei ma frequenti e costituiscono un impegno importante di risorse per il Sistema Sanitario Nazionale. La gestione clinica è determinata dalla tipologia e gravità del quadro clinico e nella maggior parte dei casi può essere condotta ambulatorialmente. Quando non sia possibile una terapia orale, una terapia parenterale ambulatoriale può evitare o accorciare il ricovero ospedaliero e consentire una gestione ambulatoriale delle infezioni. La disponibilità di lipoglicopeptidi long acting monodose può allargare lo spettro delle indicazioni alla terapia ambulatoriale, ottimizzarne la logistica e semplificarne la gestione.

1. Bouza E, Burilo A. Current international and national guidelines for managing skin and soft tissue infections. Curr Opin Infect Dis 2022, 35:61-71
2. Esposito S, Bassetti M, Concia E, et al. diagnosis and management of skin and soft-tissue infections (SSTI). A literature review and consensus statement: an update. J Chemother 2017; 29:197–214.
3. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 59:e10–52.
4. Sartelli M, Guirao X, Hardcastle TC, et al. 2018WSES/SIS-E consensus conference: recommendations for the management of skin and soft-tissue infections. World J Emerg Surg 2018; 13:58.
5. Barbier F, Timsit JF. Risk stratification for multidrug-resistant bacteria in patients with skin and soft tissue infection. Curr Opin Infect Dis. 2020;33(2):137-145.
6. Norris AH, Shrestha NK, Allison GM, et al. 2018 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Management of Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy. Clin Infect Dis. 2019;68(1):1-4.
7. Halilovic J, Christensen CL, Nguyen HH. Managing an outpatient parenteral antibiotic therapy team: challenges and solutions. Ther Clin Risk Manag. 2014;18(10):459-65.
8. Gatti M, Andreoni M, Pea F, Viale P. Real-World Use of Dalbavancin in the Era of Empowerment of Outpatient Antimicrobial Treatment: A Careful Appraisal Beyond Approved Indications Focusing on Unmet Clinical Needs. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3349-3378.
9. Zhang H, Zhou W, Wang J, et al. Efficacy and safety oforitavancin for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infections: a systematic review and meta-analysis. J Glob Antimicrob Resist. 2021;25:380-389.