Prevenzione farmacologica dell’HIV, un successo che si...

L’utilizzo della PrEP (profilassi pre-esposizione) orale con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC), disponibile dal 2012, è un importante strumento per raggiungere l’obiettivo dell’OMS di diminuire significativamente le nuove infezioni entro il 2030 (1). Dal 2022 è disponibile in alcuni Paesi anche cabotegravir, un inibitore dell’integrasi di seconda generazione, somministrabile per via intramuscolare ogni due mesi, che ha dimostrato un’efficacia maggiore della PrEP orale negli studi registrativi HPTN083 (2) e HPTN084 (3).

La PrEP orale si è dimostrata altamente efficace nella prevenzione dell’HIV, ma richiede una stretta aderenza per garantire la protezione. Il numero necessario da trattare (NNT) per prevenire un’infezione, come evidenziato nella Figura 1, resta elevato in contesti di bassa incidenza, spingendo verso la ricerca di alternative più sostenibili a lungo termine (4). Inoltre l’efficacia reale di questa strategia è spesso inficiata da difficoltà pratiche: dimenticanze, impegni personali, viaggi o semplicemente la fatica di assumere una compressa quotidianamente, specie in popolazioni vulnerabili o con minore accesso ai servizi sanitari. La PrEP long acting supera alcuni dei limiti della PrEP orale quotidiana, come la scarsa aderenza e la stigmatizzazione. Al CROI 2025, sono stati presentati dati significativi riguardanti la persistenza e l’aderenza a cabotegravir (CAB-LA) nella pratica clinica, con particolare attenzione alla coorte Kaiser permanente e allo studio PILLAR. Questi risultati forniscono approfondimenti sull’efficacia e sull’accettabilità di cabotegravir come opzione di PrEP per la prevenzione dell’HIV.

Coorte Kaiser permanente

Nella coorte, nonostante una quota del 25% di partecipanti naive alla PrEP, l’88% dei partecipanti ha mantenuto la continuità di somministrazione a 12 mesi, suggerendo un alto livello di accettabilità e soddisfazione. Questo indica che, anche tra coloro che non avevano precedentemente utilizzato la PrEP, cabotegravir è stato ben accolto e mantenuto nel tempo (5).

Studio PILLAR

Lo studio PILLAR (6) è uno studio di implementazione di fase IV, che ha valutato l’integrazione di cabotegravir per la PrEP in 17 cliniche negli Stati Uniti, coinvolgendo una popolazione diversificata di uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e transgender, di cui il 26% afroamericani e il 38% ispanici/latini. I risultati a 12 mesi hanno mostrato:

• Nessun caso di acquisizione dell’HIV: nessun partecipante ha contratto l’HIV durante il periodo di studio di 12 mesi.
• Alta persistenza: l’85% dei partecipanti (171 su 201) ha mantenuto la terapia con cabotegravir a 6 mesi, e il 72% (142 su 196) a 12 mesi, escludendo cinque partecipanti che hanno completato lo studio dopo il cutoff dei dati.
• Eventi avversi: gli eventi avversi legati a cabotegravir erano poco comuni, con il dolore nel sito di iniezione riportato più frequentemente (3%, n=6). L’11% dei partecipanti (n=11) ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, principalmente dovuti al dolore nel sito di iniezione.

Questi dati supportano cabotegravir come un’opzione di PrEP efficace, associata a un’alta persistenza nel tempo.

Studio ImPrEP CAB Brasile

Un altro studio significativo presentato al CROI 2025 è l’ImPrEP CAB Brasile (The Choice Cohort), che ha valutato la copertura della PrEP e l’incidenza dell’HIV tra 1.447 partecipanti a cui è stata data la possibilità di scegliere tra cabotegravir o PrEP orale (TDF/FTC) per la prevenzione dell’HIV. La coorte includeva uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini, persone non binarie e persone transgender di età compresa tra 18 e 30 anni. I risultati hanno mostrato che offrire iniezioni di CAB-LA ha migliorato significativamente la copertura della PrEP e la prevenzione dell’HIV per le giovani popolazioni chiave, rafforzando il ruolo di CAB-LA nell’affrontare le sfide di aderenza che alcune persone affrontano con la PrEP orale (7).

Nonostante l’elevata efficacia, sono stati riportati 47/2243 casi di infezione da HIV in corso di CAB-LA nello studio HPTN083. Le cause possono includere iniezioni ritardate, farmacocinetica alterata, o infezioni avvenute durante il cosiddetto tail farmacologico — la fase in cui i livelli plasmatici di cabotegravir sono in calo ma ancora rilevabili, senza però essere sufficienti a prevenire l’infezione o a sopprimerne la replicazione. La tabella 1 riassume la gestione delle persone che hanno acquisito l’infezione in questa circostanza; l’introduzione precoce di una triplice terapia ad alta barriera genetica è fondamentale per evitare la selezione di ceppi resistenti (8).

Per questo motivo è necessario eseguire un corretto monitoraggio routinario virologico delle persone in PrEP con cabotegravir, affinché non ci sia un ritardo della diagnosi con un aumentato rischio di sviluppare resistenze farmacologiche. Le ultime linee guida dell’OMS hanno comunque sottolineato la necessità dell’esecuzione dell’HIV RNA soltanto entro una settimana prima dell’inizio della PrEP per escludere casi di infezione acuta da HIV, mentre nel follow-up è sufficiente l’esecuzione del test sierologico di ultima generazione (combinato con antigene p24); la revisione delle linee guida rende più accessibile la PrEP iniettiva soprattutto nei Paesi a basso income, per la difficoltà ad eseguire l’HIV RNA.

Uno degli ostacoli principali all’implementazione su larga scala di cabotegravir è rappresentato dalla logistica: le iniezioni devono essere somministrate ogni 8 settimane in ambulatori qualificati, ponendo sfide in termini di accessibilità, costi, organizzazione dei servizi e follow-up. Tuttavia, in molti contesti ad alta incidenza, questo può essere ampiamente compensato dall’efficacia e dalla maggiore aderenza garantita dal long acting.

Anche lo studio PURPOSE 1 ha evidenziato una netta preferenza dei partecipanti per la PrEP iniettabile a lunga durata d’azione rispetto alle formulazioni orali giornaliere. In particolare, circa due terzi dei soggetti coinvolti hanno indicato una preferenza per lenacapavir a somministrazione semestrale, rispetto all’assunzione quotidiana di TDF/FTC (9).

Oltre a cabotegravir, nuove molecole long acting stanno entrando nella fase di studio o in attesa di approvazione regolatoria. In particolare, è stata presentata un’analisi dei dati preclinici e di Fase I riguardanti l’MK-8527, un nuovo inibitore nucleosidico della traslocazione della trascrittasi inversa (NRTTI) in fase di sviluppo come profilassi pre-esposizione (PrEP) per l’HIV. Studi su modelli animali e dati farmacocinetici umani hanno indicato che una dose mensile di almeno 6 mg potrebbe offrire una protezione adeguata in oltre il 90% della popolazione target. Attualmente, è in corso uno studio di Fase II per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di dosi di 3 mg, 6 mg e 12 mg in partecipanti a basso rischio di infezione da HIV-1. Questi risultati preliminari suggeriscono che l’MK-8527 potrebbe rappresentare una promettente opzione di PrEP orale mensile, offrendo un’alternativa alle attuali terapie giornaliere (10).

Conclusioni

Cabotegravir long acting rappresenta una delle innovazioni più promettenti nella prevenzione dell’HIV e già attualmente disponibile in alcuni Paesi.

La superiore efficacia, la riduzione della dipendenza dall’aderenza quotidiana e l’alta accettabilità tra gli utenti lo rendono una strategia potente soprattutto nei contesti ad alta incidenza. Le sfide rimangono, soprattutto nella gestione delle infezioni breakthrough e nell’organizzazione della somministrazione regolare.

Nessuna molecola è adatta a tutta la popolazione a rischio: la diversificazione dell’offerta in base al profilo dell’utente (età, sesso, vulnerabilità, rischio percepito, accesso ai servizi) sarà probabilmente la chiave per massimizzare l’impatto globale sulla trasmissione dell’HIV.

Con il continuo sviluppo di nuove molecole e un approccio sempre più personalizzato alla PrEP, il successo della prevenzione farmacologica dell’infezione da HIV si fa ogni giorno più concreto.

1. UNAIDS Ending Epidemic by 2030.
2. Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, et al. Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women. New Engl J Med. 2021;385(7):595-608.
3. Delany-Moretlwe S, Hughes JP, Bock P, et al. Cabotegravir for the prevention of HIV-1 in women: results from HPTN 084. Lancet. 2022;399(10337):1779-1789.
4. Beyrer C, Tomaras GD, Gelderblom HC, et al. Is HIV epidemic control by 2030 realistic? Lancet HIV. 2024;11(7):e489-e494.
5. Traeger M, Leyden W, Volk J, et al. Long-Acting Cabotegravir PrEP Uptake and Persistence in a Large US Healthcare System. CROI 2025, Abs 191.
6. Pilgrim N, Gaudion A, Li B, et al. PILLAR Month 12 Clinical Results: Zero HIV Acquisition and High Persistence With CAB LA for PrEP. CROI 2025, Abs 196.
7. Grinsztejn B, Hoagland B, Coutinho C, et al. ImPrEP CAB Brasil: Enhancing PrEP Coverage with CAB-LA in Young Key Populations. CROI 2025, Abs 192
8. Landovitz RJ, Fogel JM, Wang Z, et al. Response to HIV treatment after long acting cabotegravir PrEP in HPTN083. CROI 2025, Abs 197.
9. Kapoor Y, Evans B, Carstens RP, et al. MK-8527 PK/PD Threshold and Phase II Dose Selection for Monthly Oral HIV-1 Preexposure Prophylaxis. CROI 2025, Abs 1232.
10. Montgomery E, Gill K, Hardwick TS, et al. Qualitative Assessment of Acceptability and Preferences for Injectable and Oral PrEP in PURPOSE 1. CROI 2025, Abs 1234.