Steatoepatite associata a disfunzione metabolica: prospettive...

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD – metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) (1) rappresenta la forma più comune di epatopatia cronica, con una prevalenza globale superiore al 30% nella popolazione adulta. L’incremento di prevalenza nelle ultime decadi è da imputare alla diffusione della sindrome metabolica, in particolare delle componenti fisiopatologicamente connesse alla MASLD, ossia obesità e diabete mellito di tipo 2 (T2D) (2).

All’interno dello spettro della MASLD, riconosciamo una sottopopolazione clinicamente rilevante, affetta da steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH – metabolic dysfunction-associated steatohepatitis). La MASH rappresenta infatti la forma progressiva della MASLD, essendo caratterizzata da attività infiammatoria al livello istologico (infiammazione lobulare e degenerazione balloniforme), che a sua volta elicita una potente reazione fibrogenetica, con deposizione di cicatrici fibrotiche e potenzialmente evoluzione verso la cirrosi ed ipertensione portale.

Pertanto, i pazienti affetti da MASH e fibrosi significativa (stadio F2-F3) sono considerati eligibili alla terapia farmacologica (3).

Gli endpoint terapeutici suggeriti dalla Food and Drug Administration (FDA) che sono stati adoperati per il disegno dei trial randomizzati di fase 2b-3 per la terapia farmacologica della MASH sono:

• la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi
• il miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della MASH.

Si tratta certamente di un surrogato, valutato a distanza solitamente di 24 mesi di terapia, allo scopo di bloccare il processo di fibrogenesi che, in particolare, è responsabile della prognosi dei pazienti con MASLD/MASH, sia in termini di scompenso epatico o epatocarcinoma, sia in termini di eventi cardiovascolari maggiori (4).

Resmetirom: terapia “epato-centrica”

Nel marzo del 2024 è stato approvato da FDA il primo farmaco per il trattamento della MASH con fibrosi F2-F3.

Si tratta di resmetirom, attualmente disponibile solo sul mercato statunitense, un agonista della sub-unità β (epato-specifica) del recettore tiroideo.

Resmetirom induce uno stato di ipertiroidismo epatico, stimolando la de novo lipogenesi, la β-ossidazione degli acidi grassi, la biogenesi mitocondriale ed il metabolismo del colesterolo.

Lo studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco (MAESTRO-NASH) (5) ha arruolato 966 pazienti con MASH F2-F3 (placebo versus resmetirom 80 mg versus resmetirom 100 mg) (Figura 1).

A 52 settimane, la risoluzione della MASH si è osservata nel 25.9-29.9% dei bracci trattamento (rispettivamente 80 mg e 100 mg), versus 9.7% del braccio placebo (p<0.001).

Il miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio si è osservato nel 24.2-25.9% dei bracci trattamento (rispettivamente 80 mg e 100 mg) versus 14.2% del braccio placebo (p<0.001).

Si è osservata una significativa riduzione dei livelli di colesterolo LDL nei bracci trattamento (p<0.001) (5).

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato; la diarrea e la nausea sono stati gli eventi avversi più comuni. I miglioramenti istologici sono stati riscontrati in assenza di significativo calo ponderale, suggerendo un meccanismo d’azione epato-centrico, indipendentemente dall’impatto sulle comorbidità metaboliche del paziente.

Semaglutide come terapia “metabolica”

Nel novembre del 2024 sono stati presentati al congresso AASLD i risultati dello studio ESSENCE di fase 3, randomizzato in doppio cieco, che ha valutato l’efficacia di semaglutide 2.4 mg (1 iniezione settimanale) in pazienti con MASH F2-F3 (6). Semaglutide è un agonista del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP1-RA), utilizzato per il trattamento del T2D e come terapia farmacologica per l’obesità.

Nello studio ESSENCE, che ha arruolato 800 pazienti, dopo 52 settimane si è osservata risoluzione della MASH nel 62.9% dei pazienti nel braccio di trattamento, versus il 34.1% del braccio placebo (p<0.001). Analogamente, si è osservato un miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio nel 37% dei pazienti trattati, versus 22.5% del braccio placebo (p<0.001) (6) (Figura 1). Contrariamente a resmetirom, semaglutide ha un impatto sistemico sull’organismo (di fatto ponendosi come terapia metabolica per la MASH) grazie al potenziamento dell’effetto ormonale dell’incretina GLP-1, che spazia dal dimagramento, alla protezione cardiovascolare, al rallentamento dello svuotamento gastrico, all’azione sui centri encefalici della ricompensa. Quest’ultimo aspetto è cardinale nella gestione delle problematiche psicogene connesse alla iperalimentazione, che spesso sono stigmatizzate dal paziente e rappresentano un ostacolo all’aderenza alla dieta a lungo termine.

Dagli RCT alla “real world practice”

La MASLD, come spettro di malattia, necessita di gestione multidisciplinare. In particolare, è raccomandato per tutti i pazienti un calo ponderale di almeno il 7% del peso inziale, tramite introduzione di Dieta Mediterranea ed attività fisica regolare (aerobica o di resistenza). Inoltre, è raccomandata l’astensione dal consumo alcolico a prescindere dalla severità istologica di malattia (3). È indispensabile ricercare e gestire le comorbidità metaboliche, possibilmente tramite terapia che abbia mostrato un beneficio anche sulla malattia epatica: assunzione di statine per la gestione della dislipidemia; introduzione di GLP1-RA oppure inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 per la gestione del T2D; chirurgia bariatrica oppure assunzione di analoghi incretinici per la gestione dell’obesità (3) (Figura 2).

L’introduzione di resmetirom nella pratica clinica ha sollevato aspetti rilevanti per la gestione dei pazienti con MASH. In particolare, l’identificazione della popolazione eligibile e la risposta al trattamento tramite mezzi non invasivi in sostituzione della biopsia epatica divengono rilevanti in ottica di trattamento su larga scala. In questo senso, l’utilizzo della elastografia transiente, che misura la stiffness epatica tramite onde meccaniche a bassa frequenza, ha mostrato una buona accuratezza nell’identificare la popolazione con fibrosi clinicamente significativa.

Secondo una recente proposta statunitense, pazienti con stiffness epatica compresa tra 10 e 20 kPa dovrebbero essere considerati candidabili alla terapia, mentre una riduzione di almeno il 30% dei valori di stiffness a 12 mesi sarebbe indicativo di successo terapeutico (7). Infine, l’efficacia farmacologica su endpoint robusti in sostituzione del surrogato istologico sarà fondamentale per l’eventuale rimodulazione dei criteri di accesso al farmaco, di valutazione della risposta al trattamento, e di possibili stopping rules.

Nuovi scenari di terapia farmacologica

Solo recentemente gli studi clinici hanno aperto l’arruolamento a pazienti con MASH-cirrosi e variabile grado di ipertensione portale, con il duplice endpoint:

• miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio e/o
• prevenzione di eventi clinici (scompenso epatico, epatocarcinoma, morte da causa epatica, trapianto epatico).

Mentre il primo obiettivo resta ambizioso nella popolazione cirrotica, il secondo è cruciale per modificare la storia naturale ed impattare positivamente sul carico di malattia, tanto per il paziente quanto per i sistemi sanitari. In uno studio ancillare di fase 2 in doppio cieco, condotto su 71 pazienti con MASH-cirrosi (Child A), semaglutide 2.4 mg/settimana non ha mostrato beneficio sulla regressione della fibrosi dopo 48 settimane, mostrando tuttavia un profilo di sicurezza soddisfacente (8).

Attualmente, gli agonisti del FGF-21 (fattore di crescita fibroblastico-21) sono impiegati sia nella popolazione con MASH F2-F3 che con MASH-cirrosi in studi clinici di fase 3 (efruxifermin, pegozafermin) dopo i risultati positivi nel miglioramento della fibrosi ottenuti negli studi di fase 2 (9,10).

Il FGF-21, ormone prodotto dal fegato e dal tessuto adiposo, è primariamente coinvolto nella modulazione del dispendio energetico, stimolando la termogenesi, l’uptake di glucosio dal muscolo striato e la β-ossidazione di acidi grassi al livello epatico. Se sarà confermato l’effetto antifibrotico negli studi di fase 3, gli agonisti del FGF-21 potrebbero essere una valida opzione terapeutica, da soli oppure in combinazione con farmaci che impattano primariamente sull’attività istologica di malattia (come resmetirom e semaglutide) (Figura 2).

1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-1556.
2. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, et al. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335-1347.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
4. Simon TG, Roelstraete B, Khalili H, et al. Mortality in biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: results from a nationwide cohort. Gut. 2021;70(7):1375-1382.
5. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
6. Newsome P, Sanyal A, Kliers I, et al. Phase 3 ESSENCE trial: Semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. AASLD 2024, Late Breaking Abstract 5018. Hepatology (Late Breaking Abstract Supplement https://www.aasld.org/sites/default/files/2024-11/TLM2024LBA_20241115A.pdf).
7. Noureddin M, Charlton MR, Harrison SA, et al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(12):2367-77.
8. Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, et al. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(6):511-522.
9. Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, et al. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023;389(11):998-1008.
10. Harrison SA, Frias JP, Neff G, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(12):1080-1093.