Trapianto di microbiota fecale per modulare il microbiota...

Il microbiota intestinale è un ecosistema estremamente complesso costituito da miliardi di microrganismi, principalmente batteri, virus e funghi, che risiedono prevalentemente nel colon. In condizioni fisiologiche, questa comunità microbica si trova in uno stato di equilibrio dinamico definito eubiosi, essenziale per il mantenimento della salute dell’ospite, dal momento in cui svolge numerose funzioni fondamentali, tra cui il metabolismo dei nutrienti, la regolazione del sistema immunitario e il mantenimento dell’integrità della barriera intestinale.

Quando questo equilibrio viene alterato si instaura una condizione di disbiosi, caratterizzata da modificazioni qualitative e quantitative della composizione microbica. La disbiosi è stata associata all’insorgenza o al peggioramento di numerose patologie e, negli ultimi anni, è emersa come un elemento chiave nella patogenesi di diverse condizioni cliniche, tra cui l’infezione ricorrente da Clostridioides difficile, le malattie infiammatorie croniche intestinali, i disturbi metabolici e alcune patologie autoimmuni (1).

La composizione del microbiota intestinale si stabilisce fin dalle prime fasi della vita e tende a mantenersi relativamente stabile nel tempo; tuttavia, può essere significativamente influenzata da diversi fattori ambientali e comportamentali. Tra questi, l’alimentazione riveste un ruolo centrale, così come l’assunzione di antibiotici e di altri farmaci.

Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse strategie per modulare il microbiota, tra cui l’impiego di prebiotici, probiotici e simbiotici (Figura 1). Sebbene tali interventi possano indurre effetti benefici, il loro impatto risulta spesso limitato, poiché agiscono su un numero ristretto di microrganismi e non sempre sono in grado di ripristinare un equilibrio microbico completo e duraturo.

In questo scenario si colloca il trapianto di microbiota fecale (FMT), una procedura che prevede il trasferimento di materiale fecale opportunamente processato da un donatore sano a un paziente ricevente con l’obiettivo di ricostituire la composizione microbica. Attualmente, l’FMT rappresenta una terapia consolidata per il trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridioides difficile, per la quale ha dimostrato elevati tassi di efficacia (2). Le ricerche in corso stanno inoltre valutando il suo potenziale impiego in altre condizioni cliniche, rendendo l’FMT uno degli strumenti modulanti più promettenti del microbiota intestinale (3).

Meccanismo d’azione e basi scientifiche

L’FMT ristabilisce l’equilibrio del microbiota intestinale promuovendo una rimodulazione composizionale e funzionale dell’assetto del microbiota del ricevente, con ripristino delle principali funzioni metaboliche associate all’eubiosi. Il riequilibrio non riguarda esclusivamente la composizione tassonomica, ma include il recupero di funzioni metaboliche in grado di modulare il microambiente intestinale e la comunicazione microbiota-ospite.

Gli effetti a valle sono spiegati principalmente dal recupero di funzioni metaboliche del microbiota e dei relativi metaboliti-segnale, in particolare gli acidi grassi a catena corta (SCFA). Gli SCFA (acetato/propionato/butirrato), prodotti dalla fermentazione delle fibre, interagiscono con recettori GPR41 e GPR43, collegando direttamente metabolismo microbico e segnalazione dell’ospite (4). In questo contesto, il recupero della produzione di SCFA è coerente con una modulazione di processi legati all’omeostasi intestinale.

Il butirrato, in particolare, è associato a effetti sulla barriera intestinale e su marcatori infiammatori; tra i meccanismi descritti rientra la modulazione di vie come NF-κB tramite PPAR-γ (5). In ambito clinico sono stati descritti, dopo FMT, incrementi degli SCFA, a supporto di un recupero funzionale oltre che compositivo (6).

Sul piano sistemico, la disbiosi e la compromissione della barriera intestinale con aumento della permeabilità favoriscono la traslocazione di metaboliti batterici tossici come i lipopolisaccaridi (LPS), promuovendo uno stato di infiammazione sistemica (7). In questo quadro, il ripristino di tali funzioni e segnali molecolari rende plausibili effetti integrati su immunità, infiammazione e metabolismo.

Infine, il concetto di resilienza del microbiota esprime la capacità dell’ecosistema intestinale di resistere alle perturbazioni e di ritornare verso un equilibrio funzionale stabile dopo uno stress. In questa prospettiva, l’FMT mira a favorire un assetto del microbiota capace di mantenere nel tempo le funzioni associate all’eubiosi, riducendo la probabilità di ricaduta in disbiosi (4,5,7).

Esecuzione, sicurezza e formulazioni

La selezione dei donatori è fondamentale per garantire la sicurezza e l’efficacia clinica del trapianto di microbiota fecale (FMT) e si basa su un’anamnesi dettagliata, criteri stringenti di inclusione ed esclusione, screening sierologico e fecale, al fine di migliorare l’identificazione di donatori idonei (8). Il concetto di super-donatore, associato a specifici profili microbici e a migliori esiti clinici, è promettente ma non ancora supportato da criteri standardizzati per l’uso clinico (3). Le linee guida raccomandano pertanto un’organizzazione strutturata, con rivalutazione periodica dei donatori e sistemi di tracciabilità delle procedure (8).

Tra le modalità di somministrazione del FMT, la colonscopia dimostra maggiore efficacia in quanto consente l’infusione diretta nel colon del microbiota fecale proveniente da donatore sebbene comporti i rischi propri della procedura endoscopica (9). L’aliquota infusa consiste in una sospensione fecale processata e conservata, il cui volume e la cui concentrazione variano in base al protocollo adottato e alla via di somministrazione (8). Il clistere rappresenta un’opzione meno invasiva; tuttavia, studi comparativi mostrano tassi di efficacia inferiori rispetto alla colonscopia, verosimilmente correlati a una minore estensione della distribuzione del microbiota nel colon. La via naso-enterica, riservata a casi selezionati, può dare problematiche di tollerabilità, tra cui nausea e rischio di aspirazione (9).

La preparazione delle capsule per il trapianto di microbiota fecale (FMT) avviene nel rispetto delle principali linee guida internazionali (8). Per ogni campione vengono utilizzati circa 60-100 grammi di materiale fecale, da processare entro un’ora dalla raccolta in ambiente controllato. Il materiale viene quindi analizzato, sospeso in soluzione fisiologica con glicerolo, omogeneizzato e filtrato; infine, il materiale ottenuto viene utilizzato per il riempimento di capsule a dose standardizzata, quindi congelate e conservate a basse temperature. Le capsule orali congelate riducono complicanze e costi rispetto alle procedure endoscopiche. Più recentemente è stata introdotta una formulazione liofilizzata, che ne facilita la deglutizione e ne prolunga la durata. In questo caso le feci vengono miscelate con soluzione salina e trealosio, quindi filtrate, congelate e liofilizzate prima di essere inserite in capsule gastro-resistenti (10). Le capsule Lyo-FMT rappresentano una soluzione sicura, poco invasiva e ben tollerata, con vantaggi logistici e possibilità di somministrazione domiciliare (Figura 2).

Gli eventi avversi più comuni includono dolore addominale, diarrea e nausea; quelli gravi sono rari e non attribuibili direttamente al microbiota trapiantato. Le strategie di riduzione del rischio si basano su selezione dei donatori, screening microbiologico e tracciabilità, secondo le raccomandazioni internazionali (8,3,11).

La selezione dei donatori avviene in conformità alla normativa vigente e alle indicazioni nazionali e internazionali dell’ European Centre for Desease Prevention and Control (ECDC) e del Centro Nazionale Trapianti, come previsto dal Programma Nazionale per il Trapianto di Microbiota Fecale (Prot. 1386/CNT2020; Nota CNT 07/06/2022, Prot. ISS 0021745) (11).

Indicazioni cliniche e ambiti di ricerca

L’FMT rappresenta oggi un punto di svolta nella medicina, segnando il confine tra terapie consolidate e frontiere sperimentali. Il suo campo di applicazione più solido rimane il trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridioides difficile (rCDI), condizione che può essere scatenata da una profonda alterazione del microbiota intestinale (spesso a seguito di prolungate o ripetute terapie antibiotiche). Con l’infusione di un microbiota sano da donatore accuratamente selezionato, il FMT ristabilisce l’equilibrio intestinale e ripristina la cosiddetta resistenza alla colonizzazione, interrompendo così il ciclo delle recidive con significativi tassi di successo.

Le linee guida dell’American Gastroenterological Association (AGA) delimitano con chiarezza il suo utilizzo: in adulti sani, si raccomanda dopo una seconda recidiva, al termine di un ciclo antibiotico standard (12). Può essere proposto prima per pazienti ad alto rischio. Il quadro si fa più complesso per i pazienti immunocompromessi. Se ne può considerare l’uso in caso di immunodeficienza lieve-moderata, ma è generalmente sconsigliato nei casi più severi per il rischio infettivo. Rimane invece un’opzione cruciale nei casi di CDI grave ospedalizzata, refrattaria agli antibiotici, dove può offrire un’alternativa salvavita alla colectomia.

Tuttavia, è importante notare che, nonostante il FMT sia ormai standard di cura per la rCDI, la qualità delle evidenze che ne supportano le indicazioni è spesso classificata come bassa o molto bassa. Questo riflette le sfide intrinseche degli studi clinici sul FMT, come la difficoltà nel mascherare il trattamento e la variabilità dei protocolli, confermando come la scelta clinica debba essere sempre altamente personalizzata. Oltre questo ambito consolidato, il FMT naviga in acque sperimentali. Nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), ad esempio, il passaggio dalla teoria alla pratica clinica si rivela complesso. Per la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, le linee guida ne sconsigliano l’uso al di fuori dei trial.

Alcuni studi sulla colite ulcerosa mostrano un potenziale di remissione in forme lievi-moderate, ma l’evidenza complessiva resta di certezza molto bassa, offuscata da marcate differenze nei protocolli. Per il Crohn e per la pouchite (un’infiammazione del reservoir ileale), i dati sono ancora più limitati e non conclusivi (13-16).

Anche nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS), nonostante una migliore comprensione dell’asse intestino-cervello, i risultati degli studi con FMT rimangono contrastanti. Le principali società scientifiche ne limitano quindi l’impiego al contesto della ricerca.

Il potenziale del FMT si estende poi, attraverso l’asse intestino-fegato, all’epatologia, dove dati preliminari suggeriscono un possibile ruolo nell’epatite alcolica grave, nella riduzione delle recidive di encefalopatia epatica e nella steatosi epatica metabolica (MASLD) (15). Anche qui, però, permangono questioni di sicurezza e una mancanza di standardizzazione.

Uno degli orizzonti più promettenti è quello oncologico. Si studia la capacità del FMT di modulare la risposta alle terapie e mitigarne gli effetti collaterali. Le evidenze più intriganti riguardano la sua sinergia con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Il FMT sembra infatti in grado di riprogrammare il microambiente immunitario del paziente, aumentando i linfociti T citotossici (CD8+) e riducendo quelli regolatori immunosoppressori (Tregs) (17). Questi cambiamenti, associati a favorevoli modifiche metaboliche del microbiota, si traducono clinicamente in una migliore risposta agli ICI e in una sopravvivenza più lunga per alcuni pazienti con melanoma avanzato o altri tumori. Inoltre, il FMT si sta rivelando una strategia efficace per trattare la colite grave indotta dagli ICI, permettendo così di non sospendere la terapia antitumorale. Ricerche preliminari esplorano infine il suo ruolo in associazione a chemioterapie o nel controllo della malattia del trapianto contro l’ospite, sebbene i dati siano ancora iniziali e a volte contraddittori.

Sfide future e conclusioni

Il trapianto di microbiota fecale rappresenta oggi uno degli esempi più avanzati di medicina di precisione, con un ruolo consolidato nel trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridioides difficile e un potenziale ancora in parte inesplorato in numerosi altri ambiti clinici. Nonostante i risultati promettenti, l’eterogeneità dei protocolli e la qualità variabile delle evidenze impongono un approccio cauto e rigorosamente guidato dalla ricerca.

Le sfide future riguardano la standardizzazione delle procedure, l’identificazione di biomarcatori predittivi di risposta e l’integrazione dell’FMT in strategie terapeutiche sempre più personalizzate.

1. Hou K, Wu ZX, Chen XY, et al. Microbiota in health and diseases. Sig Transduct Target Ther. 2022;7:135.
2. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693-702.
3. Yadegar A, Bar-Yoseph H, Monaghan TM, et al. Fecal microbiota transplantation: current challenges and future landscapes. Clin Microbiol Rev. 2024;37(2):e0006022.
4. Sun M, Wu W, Liu Z, et al. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol. 2017;52(1):1-8.
5. Bach Knudsen KE, Lærke HN, Hedemann MS, et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients. 2018;10(10):1499.
6. El-Salhy M, Valeur J, Hausken T, et al. Changes in fecal short-chain fatty acids following fecal microbiota transplantation in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2021;33(2):e13983.
7. Severino A, Tohumcu E, Tamai L, et al. The microbiome-driven impact of western diet in the development of noncommunicable chronic disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2024;72:101923.
8. Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019;68(12):2111-2121.
9. Ramai D, Zakhia K, Fields PJ, et al. Fecal microbiota transplantation with colonoscopy is superior to enema and nasogastric tube while comparable to capsule for the treatment of recurrent Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. . Dig Dis Sci. 2020;65(1):197-211.
10. Staley C, Hamilton MJ, Vaughn BP, et al. Successful resolution of recurrent Clostridium difficile infection using freeze-dried, encapsulated fecal microbiota: pragmatic cohort study Am J Gastroenterol. 2017;112(6):940-947.
11. Programma Nazionale Trapianto di Microbiota Fecale: aspetti regolatori, clinici e organizzativi. Centro Nazionale Trapianti. 2020; Prot. 1386/CNT2020.
12. Peery AF, Kelly CR, Kao D; AGA Clinical Guidelines Committee. AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology. 2024;166(3):409-434.
13. Wang X, Zhao D, Bi D. Fecal microbiota transplantation: transitioning from chaos and controversial realm to scientific precision era. Sci Bull (Beijing). 2025;70(6):970-985.
14. Biscaglia G, Gentile A, Parente P. Inflammatory Bowel Disease, Gastrointestinal Graft-Versus-Host Disease and Immune Checkpoint Inhibitors Induced Colitis: Similar Diseases to Treat with Fecal Microbiota Transplantation. Nutrients. 2025;17(23):3788.
15. Ma L, Zhang MH, Xu YF. Fecal microbiota transplantation: A promising treatment strategy for chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2025;31(28):105089.
16. Lopetuso LR, Deleu S, Puca P, et al. Guidance for Fecal Microbiota Transplantation Trials in Ulcerative Colitis: The Second ROME Consensus Conference. Inflamm Bowel Dis. 2025;31(9):2408-2419.
17. Wekking D, van den Ende T, et al. Fecal microbiota transplantation to enhance cancer treatment outcomes across different cancer types: A systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2025;140:103025.