IndietroL’intervento di appendicectomia è considerato da molti anni un fattore di rischio da valutare attentamente nell’anamnesi di soggetti con sospetto clinico di malattia infiammatoria cronica intestinale.
Il dato di una pregressa appendicectomia è spesso un fattore di rischio presente in misura aumentata nei pazienti che sono affetti o in cui si sospetta una diagnosi di malattia di Crohn. In questo caso la ragione è probabilmente duplice, in quanto in casi ad esordio acuto la sintomatologia della malattia di Crohn potrebbe essere assimilabile a quella dell’appendicite acuta (fatto già riportato in lavori scientifici del 1964), conducendo a un maggior tasso di appendicectomie tra i pazienti con tale sintomatologia e in cui solo successivamente si raggiungerebbe una diagnosi di Crohn; inoltre esiste una teoria che spiegherebbe invece la maggior frequenza di casi di Crohn tra i soggetti sottoposti a appendicectomia con il venire a mancare di un ruolo immunologico dell’appendice, che faciliterebbe un successivo sviluppo di malattia. Una recente meta-analisi (1) ha rilevato che il rischio di malattia di Crohn è aumentato in pazienti sottoposti ad appendicectomia nella misura del 60-130% a seconda della tipologia di studio considerata (studi caso-controllo o di coorte), con rischio significativo sia in caso di presenza di appendicite, sia (con ancor maggiore effetto) in caso di assenza di appendicite al momento dell’appendicectomia.
Per contro, in maniera apparentemente inaspettata, il rischio di sviluppare o di ricevere una diagnosi di colite ulcerosa è stato riportato essere inversamente correlato al riscontro in anamnesi di essere stati sottoposti ad intervento di appendicectomia, con una prima segnalazione che risale al 1987. Da allora le osservazioni e gli studi si sono susseguiti, coinvolgendo, per un verso, un’ipotesi immunologica nella spiegazione del meccanismo causale per cui l’appendicectomia ridurrebbe il rischio di colite ulcerosa (nuovamente con spiegazione che coinvolge il ruolo di organo linfatico secondario dell’appendice, che favorirebbe il reclutamento delle cellule infiammatorie e un decorso più aggressivo della colite ulcerosa stessa, mentre l’intervento, rimuovendo un motore dell’infiammazione, renderebbe il decorso della colite ulcerosa meno grave e la malattia stessa meno probabile) e, per un altro verso, analizzando dal punto di vista epidemiologico la relazione tra la permanenza dell’appendice e il rischio aumentato di sviluppare colite ulcerosa e addirittura una forma più aggressiva di colite ulcerosa. L’appendicectomia nell’anamnesi, infatti, correla secondo una recente meta-analisi (2) con una riduzione di un quarto del rischio di colectomia.
I risultati di una meta-analisi
Negli ultimi 10 anni, tuttavia, partendo dall’osservazione che il rischio di colite ulcerosa e di malattia aggressiva sembrava ridotto nei soggetti che erano stati sottoposti ad appendicectomia prima dello sviluppo di malattia, hanno iniziato ad accumularsi segnalazioni di un possibile ruolo dell’intervento di appendicectomia dopo la diagnosi di colite ulcerosa nell’indurre una riduzione del carico infiammatorio e quindi nel favorire un decorso più mite nei pazienti affetti da colite ulcerosa, in ultima analisi esercitando un ruolo terapeutico nella colite ulcerosa.
Uno studio di meta-analisi (3), condotto dallo stesso gruppo olandese che ha poi disegnato e realizzato lo studio clinico ACCURE, aveva valutato una popolazione di quasi 75.000 pazienti affetti da colite ulcerosa, di cui circa 2.800 erano stati sottoposti ad appendicectomia. Questo studio aveva identificato un effetto apparentemente rilevante di incremento di interventi di colectomia per displasia o cancro rispetto ai pazienti che non subivano l’appendicectomia, ma la spiegazione sembrava essere di un aumento apparente legato all’induzione di un decorso più mite, che quindi di fatto condizionava una riduzione degli interventi di colectomia a causa dell’acuzie di malattia, e quindi in ultima analisi, inducendo un decorso più prolungato e mite di malattia, selezionava una popolazione di pazienti con maggior durata di malattia, tra i quali un eccesso di rischio di displasia e cancro poteva essere preannunciato. Gli autori sottolineavano le problematiche a procedere a inferenze su dati perlopiù retrospettivi, con una qualità delle evidenze subottimali, ma suggerivano fortemente il possibile ruolo terapeutico dell’appendicectomia.
Per ovviare alle problematiche indotte da studi retrospettivi o di piccola taglia, è stato proposto lo studio clinico ACCURE (4), uno studio prospettico pragmatico, randomizzato in aperto, internazionale, condotto in 22 centri clinici in Olanda, Irlanda e Gran Bretagna, iniziato nel 2012 e concluso nel 2022.
Lo studio clinico ACCURE
I pazienti selezionati erano pazienti adulti, con diagnosi di colite ulcerosa in remissione al momento dell’arruolamento, ma con un elevato rischio di riaccensione in quanto nei 12 mesi precedenti avevano avuto un episodio di malattia attiva, e il dato della remissione era confermato da un’endoscopia negativa per infiammazione attiva (o solo durante il COVID-19 da un rilievo di calprotectina fecale nei limiti di norma). I due gruppi di randomizzazione erano rappresentati da un lato dall’essere sottoposti a un intervento laparoscopico di appendicectomia, proseguendo la cura in atto (gruppo appendicectomia), e dall’altro dalla prosecuzione delle cure in atto (gruppo controllo). Su oltre 1.300 pazienti valutati, 201 sono risultati eleggibili e sono stati randomizzati al gruppo appendicectomia (99 casi effettivamente appendicectomizzati) o al gruppo controllo (98 casi che hanno effettivamente continuato le terapie). L’obiettivo dell’analisi principale è stato la valutazione del tasso di recidiva clinica entro l’anno, mentre tra gli obiettivi secondari è stato valutato un numero di variabili legate all’efficienza terapeutica, come il numero di recidive entro l’anno dalla randomizzazione, il grado di attività della malattia, il tasso di colectomia, l’utilizzo di farmaci e la qualità di vita percepita dai pazienti.
Tra i due gruppi non vi erano differenze cliniche significative, le donne erano relativamente più rappresentate (56%), oltre tre quarti dei pazienti seguiva una terapia con mesalazina, e circa il 60% aveva una forma di malattia estesa almeno al colon sinistro o a tutto il colon. L’ultima riaccensione clinica risaliva a oltre 6 mesi prima della randomizzazione (31 settimane).
Riduzione delle recidive
Per quanto riguarda l’obiettivo primario, una quota significativamente inferiore di pazienti sottoposti ad appendicectomia aveva perso la remissione se confrontata con il tasso di recidiva del gruppo controllo: le recidive erano riportate nel 36% dei pazienti nel gruppo appendicectomia e nel 56% di quelli nel gruppo di controllo, con una riduzione del rischio del 35%. Il risultato (significativo, con valore di p=0.002 e con rischio relativo di 0.65) è riportato graficamente nella figura 1.
Per quanto riguarda le altre osservazioni, è stata rilevata una maggiore rapidità della recidiva nel gruppo di controllo rispetto al gruppo appendicectomia (con hazard ratio di 0.54, IC95% 0.36-0.82, e p=0.03). Il dato dell’evoluzione della perdita dello stato di remissione è riportato graficamente nella figura 2. Per quanto riguarda la necessità di trattamenti con farmaci, l’appendicectomia era associata a una netta minor necessità di ricorrere a trattamento con farmaci biotecnologici, mentre l’uso di mesalazina veniva ridotto in entrambi i gruppi di trattamento. Dal punto di vista della qualità di vita è emerso un vantaggio (significativo ancorché limitato) per il gruppo appendicectomia.
Dal punto di vista delle complicanze, invece, si sono osservate complicanze post-chirurgiche nel 5% dei casi operati, che sono risultate gravi nel 2% (2 casi che sono rimasti comunque in remissione dal punto di vista della colite ulcerosa). Vanno anche sottolineati 2 casi (2%) in cui l’asportazione dell’appendice ha rilevato inaspettatamente una neoplasia mucinosa appendicolare non sospettata in precedenza, che avrebbe potuto scaturire in problematiche maggiori per i pazienti se non sottoposti ad appendicectomia.
Conclusioni
In sintesi, quindi, i risultati dello studio ACCURE forniscono un rationale e un supporto a indagare maggiormente il ruolo dell’appendicectomia addirittura come fattore terapeutico per la gestione della colite ulcerosa. In un panorama terapeutico affollato di alternative terapeutiche mediche, ma in cui si ragiona su un soffitto terapeutico difficile da sfondare, che non permette di ottenere risultati terapeutici adeguati e duraturi in una proporzione di pazienti che superi al massimo la metà dei casi, l’intervento di appendicectomia, almeno in casi selezionati di colite ulcerosa, potrebbe rappresentare nel futuro non solo un elemento diagnostico a favore di un decorso meno aggressivo della colite ulcerosa stessa, ma perfino un’arma terapeutica per contribuire a indurre la remissione anche in casi di complessa gestione dal punto di vista medico. Dallo studio emerge certamente un forte segnale a supporto dell’appendicectomia come strumento per favorire il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa ad alto rischio di recidiva clinica. Nuovo spazio, quindi, si apre per studiare più approfonditamente il ruolo immunologico dell’appendice e del tessuto linfoide ad essa associato, sia nell’ambito della colite ulcerosa, che di altre patologie autoinfiammatorie croniche.
Ancora una volta queste osservazioni portano a sottolineare come la gestione dei pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali sia al confine tra la pratica medica e quella chirurgica, e l’ottimale integrazione delle risorse medico-chirurgiche rappresenti un elemento distintivo che permette di raggiungere i migliori standard terapeutici per i pazienti.
- Zhang L, Hu C, Zhang Z, et al. Association between prior appendectomy and the risk and course of Crohn’s disease: A systematic review and meta-analysis. Clinics and research in hepatology and gastroenterology. 2023;47(3):102090.
- Welsh S, Sam Z, Seenan JP, Nicholson GA. The Role of Appendicectomy in Ulcerative Colitis: Systematic Review and Meta-Analysis. Inflammatory bowel diseases. 2023;29(4):633-46.
- Stellingwerf ME, de Koning MA, Pinkney T, et al. The Risk of Colectomy and Colorectal Cancer After Appendectomy in Patients With Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Crohn’s & colitis. 2019;13(3):309-18.
- Appendicectomy plus standard medical therapy versus standard medical therapy alone for maintenance of remission in ulcerative colitis (ACCURE): a pragmatic, open-label, international, randomised trial. The lancet. Gastroenterology & hepatology. 2025;10(6):550-61.
