Nuove prospettive farmacologiche contro i batteri Gram-negativi...

L’incremento delle infezioni causate da patogeni Gram-negativi multi-resistenti rappresenta un problema sempre più crescente per la salute pubblica (1). In particolare, le Enterobacterales resistenti ai carbapenemi, Pseudomonas aeruginosa con profilo di sensibilità difficult-to-treat resistant (DTR), ed Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi sono oggigiorno patogeni considerati ad elevata criticità da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per la loro propensione a causare infezioni severe, contraddistinte da elevata morbilità e mortalità (1). Per far fronte a questo scenario complesso, negli ultimi dieci anni sono stati sviluppati diversi nuovi beta-lattamici associati ad inibitori delle beta-lattamasi, quali ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, cefiderocol, e più recentemente aztreonam-avibactam, sulbactam-durlobactam, e cefepime-enmetazobactam, attualmente raccomandati dalle linee-guida internazionali quale prima linea di trattamento nelle infezioni da patogeni Gram-negativi multi-resistenti (2).

Tuttavia, la pressione selettiva associata al loro utilizzo estensivo ha portato ad un incremento preoccupante dello sviluppo di resistenze ai nuovi beta-lattamici in questi ultimi anni (3). Di conseguenza, alla luce di questo scenario epidemiologico sfavorevole, si impone la stretta necessità di adottare appropriate misure correttive nella pratica clinica al fine di preservare nel tempo l’attività terapeutica dei nuovi farmaci nei confronti dei patogeni Gram-negativi multi-resistenti.

Il concetto di target PK/PD aggressivo

Da una prospettiva farmacologica, massimizzare l’attività dei nuovi beta-lattamici mediante l’utilizzo di target farmacocinetici-farmacodinamici più aggressivi si è dimostrato essere uno strumento potenzialmente efficace per contrastare e minimizzare lo sviluppo di resistenza nelle infezioni sostenute da patogeni Gram-negativi (3).  Nello specifico, lo spostamento da target farmacocinetici-farmacodinamici conservativi (definiti come il 50-100% del tempo in cui le concentrazioni libere di beta-lattamico si mantengono al di sopra della concentrazione minima inibente), tradizionalmente adottati in modelli preclinici e applicati successivamente negli studi registrativi dei nuovi farmaci, a target farmacocinetici-farmacodinamici aggressivi (definiti come il 100% del tempo in cui le concentrazioni libere di beta-lattamico si mantengono al di sopra di almeno 4 volte la concentrazione minima inibente del patogeno) rappresenta oggigiorno uno degli strumenti più innovativi nella lotta contro l’antimicrobico resistenza (Figura 1) (4). È inoltre doveroso ricordare che in caso di beta-lattamici associati ad inibitori delle beta-lattamasi, diventa imprescindibile il raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo per entrambe le componenti al fine di massimizzare efficacia clinica e minimizzare l’insorgenza di resistenze (4).

La spinta decisiva è partita inizialmente da studi preclinici, i quali hanno dimostrato che, per diversi antimicrobici, il raggiungimento di target farmacocinetici-farmacodinamici più elevati era necessario al fine di sopprimere l’insorgenza di resistenze nei confronti dei patogeni Gram-negativi rispetto a quelli necessari per garantire l’efficacia clinica (5). Nello specifico, un rapporto tra concentrazione di valle e concentrazione minima inibente di almeno 4 era richiesto per i beta-lattamici nei diversi modelli preclinici (5).

La traslazione di questo concetto in ambito clinico ed il conseguente impatto sull’outcome delle infezioni da patogeni Gram-negativi, è ben supportata da una recente meta-analisi condotta su 21 studi osservazionali (6). Nello specifico, il raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo con beta-lattamici si associava significativamente non solo con un miglior outcome clinico (OR 1.69; 95%CI 1.15-2.49), ma anche con un ridotto rischio di sviluppo di resistenze (OR 0.06; 95%CI 0.01-0.29) (6). In aggiunta, un recente studio pre-post che ha incluso 228 pazienti affetti da infezione sostenuta da Klebsiella pneumoniae producenti KPC, e trattati con ceftazidime-avibactam in terapia mirata, ha dimostrato che l’implementazione di un approccio multidisciplinare nella fase post-intervento, consistente nella somministrazione del farmaco in infusione continua e nell’implementazione di un approccio guidato dal monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), ha portato alla riduzione significativa dell’insorgenza di resistenze a 90 giorni rispetto alla fase pre-intervento (5.9% vs. 15.5%; p=0.02) (7). Inoltre, il raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo con ceftazidime-avibactam emergeva come l’unico fattore protettivo sullo sviluppo di resistenze nella fase post-intervento (OR 0.07; 95%CI 0.01-0.69) (7). Similmente, un altro studio pre-post effettuato in 85 pazienti trattati con ceftolozane-tazobactam in monoterapia, e somministrato mediante infusione continua per la gestione di polmoniti o batteriemie da Pseudomonas aeruginosa, ha dimostrato che l’implementazione di un approccio TDM-guidato si associava ad una riduzione nell’insorgenza di resistenze.

Le strategie adottate in pratica clinica

Due principali strategie possono essere adottate nella pratica clinica al fine di massimizzare il raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo con i beta-lattamici (Figura 2).

Alla luce dell’attività tempo-dipendente mostrata da questi antimicrobici, la somministrazione mediante infusione continua permette di massimizzare il raggiungimento di un target farmacocinetico/farmacodinamico aggressivo utilizzando regimi posologici inferiori rispetto a quelli richiesti per l’infusione intermittente. Inoltre, la somministrazione mediante infusione prolungata/continua di beta-lattamici tradizionali si è associata non solo con un minor rischio di mortalità a 90 giorni rispetto all’infusione intermittente in una recente meta-analisi condotta su 18 studi randomizzati controllati (9),  ma anche essere l’unico fattore predittivo indipendente capace di ridurre il rischio di fallimento nel raggiungere un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo precoce in una recente meta-analisi che ha incluso 21 studi osservazionali (6).

L’implementazione di un approccio TDM-guidato rappresenta una seconda strategia importante al fine di massimizzare il raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo con i beta-lattamici nella pratica clinica quotidiana. Questo approccio è supportato da una meta-analisi condotta su 11 studi randomizzati controllati ed osservazionali nella quale l’utilizzo di una strategia guidata dal therapeutic drug monitoring per l’ottimizzazione si associava significativamente non solo ad una più elevata eradicazione microbiologica (RR 1.14; 95%CI 1.03-1.27) e ad un migliore outcome clinico (RR 1.17; 95%CI 1.04-1.31) rispetto ad un approccio standard non guidato dal TDM, ma anche ad una maggiore probabilità di raggiungere un target farmacocinetico/farmacodinamico ottimale (RR 1.85; 95%CI 1.08-3.16) (10). In particolare, l’utilizzo di una strategia TDM-guidata per l’ottimizzazione del regime posologico dei beta-lattamici diventa maggiormente efficace quando coniugata con l’interpretazione esperta del risultato delle concentrazioni plasmatiche da parte del farmacologo clinico (3). Nell’impossibilità di adottare una strategia TDM-guidata, o della sua mancata disponibilità in tempo reale, potrebbe essere utile fare riferimento a modelli di cinetica di popolazione al fine di selezionare il regime posologico di ciascun beta-lattamico più appropriato al fine di raggiungere un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo a seconda delle caratteristiche fisiopatologiche presentate da ciascun scenario specifico (3).

Conclusioni

Nel complesso, questi risultati promettenti emersi da studi condotti in real-world potrebbero supportare l’importanza del raggiungimento di un target farmacocinetico-farmacodinamico aggressivo quale strategia efficace nel minimizzare il rischio di sviluppo di resistenze ai beta-lattamici nel trattamento di infezioni sostenute da patogeni Gram-negativi multi-resistenti, di modo da preservare la loro efficacia nel tempo. Nel prossimo futuro, è auspicabile che studi prospettici caratterizzati da un’adeguata numerosità campionaria vengano proposti al fine di supportare ulteriormente questo approccio farmacologico nella lotta contro l’antimicrobico resistenza.

1. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):318-327.
2. Tamma PD, Heil EL, Justo JA, et al. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2024 Aug 7:ciae403.
3. Gatti M, Pea F. Pharmacological approaches to overcome antimicrobial resistance in gram-negative bacterial infections: current practice and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2026;27(4):347-364.
4. Rinaldi M, Gatti M, Giannella M. Avoiding resistance development to newer drugs: open research lines. Clin Microbiol Infect. 2026;32(4):543-553.
5. Sumi CD, Heffernan AJ, Lipman J, Roberts JA, Sime FB. What Antibiotic Exposures Are Required to Suppress the Emergence of Resistance for Gram-Negative Bacteria? A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(11):1407-1443.
6. Gatti M, Cojutti PG, Pea F. Impact of attaining aggressive vs. conservative PK/PD target on the clinical efficacy of beta-lactams for the treatment of Gram-negative infections in the critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2024;28(1):123.
7. Gatti M, Rinaldi M, Cojutti PG, et al. A pre-post quasi-experimental study of antimicrobial stewardship exploring the impact of a multidisciplinary approach aimed at attaining an aggressive joint pharmacokinetic/pharmacodynamic target with ceftazidime/avibactam on treatment outcome of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections and on ceftazidime/avibactam resistance development. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69(7):e0048825.
8. Gatti M, Rinaldi M, Bonazzetti C, et al. A pre-post quasi-experimental study of the impact of TDM-guided aggressive pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment of continuous infusion ceftolozane/tazobactam monotherapy in treating severe Pseudomonas aeruginosa infections: a strategy useful for raising the bar? J Antimicrob Chemother. 2025;80(6):1543-1551.
9. Abdul-Aziz MH, Hammond NE, Brett SJ, et al. Prolonged vs Intermittent Infusions of β-Lactam Antibiotics in Adults With Sepsis or Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA. 2024;332(8):638-648.
10. Pai Mangalore R, Ashok A, Lee SJ, et al. Beta-Lactam Antibiotic Therapeutic Drug Monitoring in Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2022;75(10):1848-1860.