Risankizumab: un unico bersaglio terapeutico per cute e intestino

Psoriasi a placche e malattia di Crohn (CD) sono patologie immuno-mediate croniche che condividono predisposizione genetica e circuiti infiammatori, con un’associazione bidirezionale documentata (1). In pratica clinica, la coesistenza (psoriasi+CD) aumenta il carico di malattia e condiziona la scelta della terapia, spesso biotecnologica: alcune classi hanno indicazioni divergenti tra cute e intestino, e gli inibitori di IL-17 sono stati associati a segnalazioni di nuova insorgenza o riacutizzazione di malattia infiammatoria intestinale (IBD) (2). Per questo, è auspicabile un percorso multidisciplinare che allinei induzione, monitoraggio e obiettivi terapeutici (3).

Nella CD, il controllo dei sintomi non basta: la strategia moderna integra biomarcatori (proteina C reattiva [PCR] e calprotectina fecale) ed endpoint endoscopici o di imaging, secondo il paradigma STRIDE-II (4).

Nella psoriasi, PASI e DLQI guidano la valutazione dell’efficacia e della qualità di vita. In questo scenario, l’inibizione selettiva di IL-23p19 con risankizumab offre un razionale per gestire entrambi i distretti e ridurre la necessità di switch terapeutici.

IL-23p19 come snodo comune

L’interleuchina-23 (IL-23) sostiene la risposta Th17 e la produzione di citochine pro-infiammatorie (in particolare IL-17A/F e IL-22), centrali sia nella placca psoriasica sia nell’infiammazione intestinale (Figura 1). Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca selettivamente la subunità p19 di IL-23, interrompendo a monte la cascata Th17 senza inibire IL-12 (che condivide la subunità p40 ma ha funzioni immunologiche distinte). In termini pratici, la selettività su p19 mira a modulare l’infiammazione mantenendo un profilo di tollerabilità in linea con la classe anti-IL-23 (e anti-IL-12/23) e si adatta particolarmente con percorsi multidisciplinari, nei quali si vuole limitare il rischio di riacutizzazioni d’organo legate a scelte non ottimali di classe.

Evidenze registrative

In psoriasi, i trial di fase 3 UltIMMa-1/2 hanno dimostrato superiorità rispetto a ustekinumab in termini di risposta PASI e clearance cutanea (5). In CD, i trial ADVANCE e MOTIVATE (induzione) e FORTIFY (mantenimento) hanno documentato beneficio clinico ed endoscopico rispetto a placebo in popolazioni con malattia moderata-severa, incluse coorti con fallimento di precedenti biologici (6,7). Un dato particolarmente utile per il posizionamento è lo studio head-to-head SEQUENCE in pazienti con CD già esposti ad anti-TNF: risankizumab è risultato non inferiore a ustekinumab sulla remissione clinica a 24 settimane e superiore sulla remissione endoscopica a 48 settimane, con un profilo di sicurezza comparabile (8). Coerentemente, le linee guida ECCO 2024 includono risankizumab tra le opzioni raccomandate per induzione e mantenimento della CD moderata-severa (9).

Pazienti con doppia diagnosi

Risankizumab ha schemi posologici distinti: in dermatologia 150 mg sottocute alle settimane 0 e 4, poi ogni 12 settimane; in gastroenterologia 600 mg endovena alle settimane 0, 4 e 8, seguito da 360 mg sottocute dalla settimana 12 ogni 8 settimane. Nei pazienti psoriasi+CD, l’avvio da dermatologia può implicare un’induzione intestinale sotto-dosata rispetto allo standard IBD. Questo è un confondente quando si interpretano gli esiti intestinali precoci e, soprattutto, un punto organizzativo: la scelta dello schema dovrebbe dipendere dall’attività intestinale clinica e oggettiva e non solo dalla gravità cutanea.

Lo studio multidisciplinare RISCoVERY

Il nostro studio etichettato RISCoVERY è uno studio osservazionale retrospettivo multicentrico, sviluppato tra ambulatori dermatologici e centri IBD (Torino e Rozzano), che ha incluso 642 adulti trattati con risankizumab: psoriasi isolata (n=543), CD isolata (n=81) e psoriasi+CD (n=18) (10). Nel gruppo di pazienti che soffrivano sia di CD sia di psoriasi, 10/18 (55.6%) hanno iniziato con schema gastroenterologico e 8/18 (44.4%) con schema dermatologico (questo perché hanno iniziato la terapia in un momento storico in cui era disponibile solo il dosaggio dermatologico). I dati sono stati raccolti al basale, 12 settimane e 52 settimane (quando disponibili). Per la psoriasi sono stati valutati PASI e DLQI; per la CD HBI (Harvey-Bradshaw Index per la valutazione dei sintomi), PCR, calprotectina fecale, spessore parietale all’ecografia intestinale e attività endoscopica con lo score SES-CD (quando eseguita).

Risultati in psoriasi

Nella coorte psoriasica complessiva, le risposte a 12 settimane sono state PASI75 69.0%, PASI90 47.7% e PASI100 33.8%. A 52 settimane, le risposte sono aumentate e si sono stabilizzate su livelli elevati: PASI75 83.5%, PASI90 73.4% e PASI100 65.0%, con un marcato miglioramento della qualità di vita (DLQI medio da 17.5 al basale a 0.7 a un anno) (Figura 2). Il sottogruppo psoriasi+CD mostrava al basale una psoriasi mediamente meno grave rispetto ai pazienti con sola psoriasi (PASI 7.3 vs 14.0), verosimilmente per un avvio più precoce di terapia avanzata legato alla storia clinica complessiva.

Risultati in Crohn

Nella coorte CD (n=99 includendo i concomitanti), l’HBI mediano è sceso da 3.0 al basale a 2.0 a 52 settimane. Gli endpoint oggettivi, pur su denominatori ridotti, hanno mostrato una direzione favorevole: lo spessore parietale all’ecografia intestinale si è ridotto in modo significativo (mediana 6.0 mm al basale, 4.0 a 12 settimane, 3.0 a 52 settimane) e la remissione ecografica (spessore ≤3 mm) è stata osservata nel 44.4% a 12 settimane e nell’80.0% a 52 settimane tra i valutabili (Figura 2). La remissione biochimica combinata (PCR <5 mg/L e calprotectina <250 µg/g) è stata raggiunta nel 37.7% a 12 settimane e nel 40.0% a 52 settimane. Nei pazienti con dati endoscopici disponibili, il SES-CD mediano è sceso da 7.0 a 3.0 a 52 settimane; la risposta endoscopica è stata osservata nell’80.0% e la remissione nel 45.5% dei valutabili. Nel sottogruppo psoriasi+CD, la remissione clinica a 12 settimane è risultata inferiore rispetto alla CD isolata (36.0% vs 68.0%), con riallineamento a 52 settimane.

Sicurezza, persistenza e limiti

Nel dataset non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Nella coorte CD, l’interruzione è stata del 4.8% a 12 settimane (3/4 per eventi avversi) e, tra i pazienti con follow-up a 52 settimane, del 17.2% (5/29), per lo più legata a inefficacia (2/5) o intervento chirurgico (2/5). Nella coorte psoriasica, le interruzioni a 12 mesi sono state del 6.4% (34/543), principalmente per inefficacia (20/34), seguite da scelta del paziente (8/34) ed eventi avversi (5/34).

I limiti principali sono quelli del disegno retrospettivo: dati limitati per ecografia ed endoscopia, oltre alla piccola dimensione del sottogruppo CD+psoriasi.

Implicazioni pratiche

Il messaggio operativo è duplice. Primo: l’inibizione selettiva di IL-23p19 è una opzione razionale quando coesistono cute e intestino, e i dati real-life confermano efficacia e tollerabilità in routine. Secondo: nei pazienti con doppia diagnosi la governance del dosaggio è cruciale. Se la CD è attiva o presenta infiammazione oggettiva, è appropriato privilegiare lo schema IBD fin dall’inizio. Il follow-up dovrebbe integrare sintomi (HBI), biomarcatori (PCR e calprotectina) e, quando disponibile, ecografia intestinale o endoscopia, insieme agli outcome dermatologici (PASI e DLQI). Percorsi multidisciplinari strutturati riducono il rischio di sotto-trattamento d’organo e facilitano decisioni condivise su escalation, switch e aderenza (3).

Conclusioni

Risankizumab rappresenta un’opzione ponte tra dermatologia e gastroenterologia. RISCoVERY indica un controllo cutaneo rapido e duraturo e un miglioramento intestinale evidente soprattutto sugli endpoint oggettivi, con la cautela necessaria per l’eterogeneità di induzione nel sottogruppo psoriasi+CD.

Studi prospettici dedicati ai pazienti concomitanti sono necessari per standardizzare target e timing di monitoraggio, e per definire esiti compositi realmente centrati sul paziente.

1. Alinaghi F, Tekin HG, Burisch J, et al. Global Prevalence and Bidirectional Association Between Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Crohns Colitis. 2020;14(3):351-360.
2. Deng Z, Wang S, Wu C, et al. IL-17 inhibitor-associated inflammatory bowel disease: A study based on literature and database analysis. Front Pharmacol. 2023;14:1124628.
3. Hedin CRH, Sonkoly E, Eberhardson M, et al. Inflammatory bowel disease and psoriasis: modernizing the multidisciplinary approach. J Intern Med. 2021;290(2):257-278.
4. Turner D, Ricciuto A, Lewis A, et al; IOIBD. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative. Gastroenterology. 2021;160(5):1570-1583.
5. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2). Lancet. 2018;392(10148):650-661.
6. D’Haens G, Reinisch W, Colombel JF, et al. Risankizumab as induction therapy for Crohn’s disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials. Lancet. 2022;399(10340):2015-2030.
7. Ferrante M, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn’s disease: results from the phase 3 FORTIFY maintenance trial. Lancet. 2022;399(10340):2031-2046.
8. Peyrin-Biroulet L, Chapman JC, Colombel JF, et al. Risankizumab versus ustekinumab for moderate-to-severe Crohn’s disease. N Engl J Med. 2024;391(3):213-223.
9. Gordon H, Minozzi S, Kopylov U, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2024;18(10):1531-1555.
10. Ribaldone DG, Mastorino L, Bezzio C et al. RISCoVERY: outcome real-world di risankizumab in pazienti con psoriasi, malattia di Crohn e condizioni concomitanti. Manuscritto in preparazione.