La gestione dei late presenters e le terapie di salvataggio in...

Epidemiologia di HIV e momento storico

Nel 2019 i dati nazionali sulla sorveglianza delle nuove diagnosi di infezione da HIV hanno documentato 2531 nuove diagnosi di infezione da HIV e 571 segnalazioni di nuovi casi di AIDS (1). Il 70% dei casi di AIDS segnalati nel 2019 era costituito da persone che non sapevano di essere HIV positive con una quota di casi diagnosticati con un numero di CD4 inferiore a 350 cell/μL pari al 58,7%. La proporzione di queste diagnosi tardive, con bassi conteggi di CD4 o al momento dell’insorgenza dell’AIDS, non sembra diminuire sostanzialmente dal 2010 ed è sostanzialmente in linea con i report di altri paesi ad alto reddito (2). Questo potrebbe essere dovuto a una bassa percezione del rischio di contrarre l’infezione da HIV nella popolazione generale (3).

Le Regioni più colpite sono Liguria, Lombardia, Lazio, Toscana, Emilia-Romagna, Umbria, con l’evidente persistenza di un gradiente Nord-Sud nella diffusione della malattia nel nostro Paese (1).

Dai dati presenti in letteratura emerge che la pandemia di COVID-19 sta costringendo a un radicale rimodellamento dell’assistenza sanitaria, compromettendo la capacità di assistere i pazienti affetti da malattie croniche. È importante sottolineare che le esperienze cliniche hanno dimostrato una significativa riduzione delle strategie di screening, di prevenzione dell’HIV, ma anche un incremento delle visite disattese ed una riduzione delle prescrizioni della terapia antiretrovirale (ART) (4).

Soggetti naive

Le attuali linee guida raccomandano di iniziare la ART in tutti i soggetti con infezione da HIV indipendentemente dalla conta delle cellule CD4, poiché l’inizio precoce dell’ART è risultato associato a una ridotta morbilità e mortalità e ad un migliore recupero immunologico (5).

L’inizio del trattamento subito dopo la diagnosi è raccomandato prioritariamente nei late presenters (LP), con l’eccezione di quei soggetti con diagnosi di alcune infezioni opportunistiche per i quali si raccomanda di differire l’inizio della ART per evitare la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) (5), tuttavia la strategia terapeutica ottimale in questo contesto è ancora dibattuta.

Il regime antiretrovirale ottimale per l’inizio della terapia dei LP dovrebbe essere caratterizzato da elevata efficacia, tollerabilità e barriera genetica, in modo che il trattamento possa essere iniziato tempestivamente, anche prima dell’acquisizione dei risultati del test di resistenza genotipica eseguiti alla diagnosi, che spesso richiede troppo tempo nella maggior parte dei contesti clinici, in particolare in era pandemica.

Gli inibitori dell’integrasi di seconda generazione (INSTI) sono raccomandati in regimi di prima linea dalle attuali linee guida (5), poiché presentano tutte queste citate caratteristiche, insieme ad un’elevata tollerabilità e ad un basso rischio di interazioni farmacologiche. Tuttavia, sono disponibili pochissimi dati sul loro impiego in prima linea in pazienti LP, poiché questi soggetti sono scarsamente rappresentati negli studi clinici e sono disponibili pochi dati da studi osservazionali (6).

Inoltre, il più rapido abbattimento del viral load osservato con regimi basati su INSTI, che favorisce un più rapido recupero immunologico, potrebbe avere come conseguenza lo sviluppo di IRIS, che potrebbe essere deleterio in questo contesto clinico. Nonostante siano associati ad una minore tollerabilità, gli inibitori della proteasi (PI), in particolare darunavir (DRV), potrebbero avere alcune caratteristiche che li rende un’opzione alternativa interessante nei pazienti LP. Tuttavia, pochi studi hanno messo a confronto INSTI e PI di ultima generazione in questo contesto.

Di recente, lo studio presentato da Masini M. et al. come oral poster ad ICAR 2020 (7) ha descritto e confrontato l’efficacia e la durata dei regimi di prima linea a 3 farmaci a base di dolutegravir (DTG) (n=181) e darunavir (DRV) (n=127) in soggetti con infezione da HIV naive all’ART nella pratica clinica. Sono stati inclusi un totale di 308 individui LP di cui 124 (40,3%) con un quadro clinico di AIDS al momento dell’inizio dell’ART e con una conta mediana dei CD4 al basale pari a 66 cellule/μl (IQR 25-122).

In questo studio osservazionale, retrospettivo, multicentrico, i due farmaci DTG e DRV impiegati nell’ART di prima linea in pazienti naive AIDS- o late presenters, hanno mostrato un’efficacia simile con un rischio più elevato di interruzione del trattamento nei primi 12 mesi per DTG (Figura 1), principalmente a causa della tossicità del sistema nervoso centrale.

DRV ha mostrato invece un rischio più elevato di interruzione del trattamento dopo i primi 12 mesi, principalmente dovuto alla semplificazione della terapia o causato dalle interazioni farmacologiche (Figura 2).

Soggetti treatment-experienced

Per quanto riguarda invece i soggetti con infezione da HIV già in ART, le raccomandazioni per i clinici impegnati a gestire l’infezione da HIV durante la pandemia da COVID-19 sono quelle di compiere ogni sforzo per garantire una fornitura adeguata di ART, di ritardare il cambio di regime antiretrovirale per ragioni diverse da tossicità o fallimento virologico fino a quando non sarà possibile un attento follow-up e monitoraggio e di non modificare i regimi ART allo scopo di prevenire o curare l’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre è essenziale valutare il vantaggio delle visite mediche in presenza per la gestione dell’infezione da HIV e la salute generale del soggetto, considerando il rischio della trasmissione locale di COVID-19 e soppesare la necessità effettiva di un monitoraggio di laboratorio, in particolare in caso di HIV-RNA stabilmente soppresso (8).

In un’esperienza multicentrica italiana (Capetti et al.) su 130 soggetti treatment-experienced e nel 91% casi portatori di resistenza ad almeno 1 classe di farmaci antiretrovirali, lo switch a DTG più DRV-boosted si è dimostrato sicuro ed efficace senza particolare impatto sui parametri metabolici. La percentuale di soggetti con replicazione di HIV in atto è scesa dal 40% al 6,1%, mentre quella dei soggetti con carica virale non rilevabile è aumentata dal 38,5% al 76,2% (9).

Più recentemente tale regime terapeutico semplificato a due farmaci è stato confermato sicuro e ben tollerato anche in uno studio randomizzato in aperto condotto in Europa (DUALIS study), in particolare lo switch a DTG più DRV-boosted non ha mostrato svantaggi per quanto riguarda la qualità della vita percepita in una coorte di soggetti che passano a tale regime in condizione di soppressione virologica (10).

Duplice terapia con DRV/c 800/150 mg QD e DTG 50 mg QD in pazienti con difficoltà di soppressione virologica

Sulla base della valutazione del genotipo di resistenza nel nostro centro abbiamo seguito due casi interessanti: il primo riguarda una donna di 43 anni, sieropositiva dal 2006, eterosessuale, stadio CDC B3, con un nadir di CD4 di 108 cellule/µl e di uno zenith di HIV-1 RNA di 690.000 copie/ml, sottotipo virale B. La prima linea di terapia antiretrovirale è stata effettuata nel periodo 10/2013-01/2015 con abacavir/lamivudina e lopinavir/r senza mai ottenere soppressione virologica e ripresa immunologica a causa delle scarse tollerabilità ed aderenza al regime consigliato.

Nel febbraio 2015 la paziente è passata a tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, senza raggiungere però la soppressione virologica. Ad aprile 2016 il test genotipico su RNA virale ha evidenziato un profilo di resistenza diffusa verso NRTI e NNRTI dovuta alla presenza di multiple mutazioni (K65R, Y115F, E138K, V179L, M184V, Y188L), mentre non sono state evidenziate mutazioni nei domini INSTI e PI. A maggio 2016 è stata pertanto intrapresa terapia con DRV/c e DTG.

La paziente ha riferito completa aderenza, buona tollerabilità e durante 5 anni di follow-up è stato riscontrato incremento ponderale, miglioramento dei profili lipidici e della funzione renale, soppressione virologica con 3 blips viremici non consecutivi e pieno recupero immunologico.

La stessa dual therapy è stata utilizzata per un uomo di 57 anni, sieropositivo dal 1986, eterosessuale, con coinfezione con HCV genotipo 3, (fibrosi epatica F4) eradicata, dopo 3 tentativi terapeutici, con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir + ribavirina. Riferiva un precedente uso di NRTI e PI con frequenti blips virali. In terapia con tenofovir alafenamide/emtricitabina + raltegravir da aprile 2018 (HIV-1 RNA 151 copie/ml, CD4+ 629 cellule/µl).

Il genotipo di resistenza su DNA provirale ha evidenziato mutazioni compatibili con precedente esposizione a NRTI (M41L, D67G, M184V, T215Y, K219N), non aveva invece mutazioni verso PI, NNRTI e INSTI.
In seguito a switch a DRV/c e DTG (11/2018) ha conseguito una soppressione virologica stabile.

Conclusioni

Gli inibitori della proteasi mantengono un ruolo nel trattamento dell’infezione da HIV, specialmente nei pazienti naive quando un regime ART deve essere iniziato il prima possibile e i test di resistenza non sono disponibili. Come anche nei soggetti già trattati, dopo attenta valutazione delle potenziali interazioni farmacologiche, il loro impiego è utile se non necessario in caso di fallimenti virologici e resistenze pregresse agli antiretrovirali, in caso di necessità di regimi  che richiedano una elevata barriera genetica e abbiano basso profilo di tossicità.

Appare fondamentale ottimizzare il regime terapeutico dei pazienti con HIV sia in fase di diagnosi che di follow-up, anche attraverso una scelta “tailored”  sul singolo paziente dello schema di terapia antiretrovirale, favorendo regimi ad alta barriera genetica sia in caso di pazienti naive che nello switch, con particolare attenzione ai soggetti più vulnerabili con pregresse resistenze e storia di aderenza subottimale e fallimenti virologici. Anche il  difficile accesso alle strutture sanitarie per problematiche sociali, personali o contingenti sanitarie, in particolare in questo frangente spesso legate alla pandemia da COVID-19, rappresenta un driver per la scelta del regime di ART più opportuno.

Bibliografia

1. Notiziario dell’ Istituto Sup. Sanità, vol. 33, num.11, nov 2020.
2. Late Presentation Working Groups in EuroSIDA and COHERE. Estimating the burden of HIV late presentation and its attributable morbidity and mortality across Europe 2010-2016. BMC Infect Dis. 2020 Oct 7;20(1):728.
3. van Opstal SEM,  van der Zwan JS, Wagener MN, et al. Late Presentation of HIV Infection in the Netherlands: Reasons for Late Diagnoses and Impact on Vocational Functioning. AIDS Behav. 2018; 22(8): 2593–2603.
4. Power L. COVID-19 has had a major impact on PrEP, sexual behaviour and service provision, 9 July 2020; Available at: https://www.aidsmap.com/news/jul-2020/covid-19-has-had-major-impact-prep-sexual-behaviour-and-service-provision.
5. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines version 10.1, Oct 2020.
6. Rossetti B, Baldin G, Sterrantino G, et al. Efficacy and safety of dolutegravir-based regimens in advanced HIV-infected naïve patients: results from a multicenter cohort study. Antiviral Res. 2019;169:104552.
7. Masini M, Rossetti B, Ciccullo A, et al. Efficacy and durability of dolutegravir- or darunavir-based regimens in ART-naïve AIDS- or late-presenter patients. ICAR 2020. OP 33.
8. DHHS. Guidance for COVID-19 and People with HIV. Last Update February 26, 2021.
9. Capetti A, Cossu MV, Orofino G, et al. A dual regimen of ritonavir/darunavir plus dolutegravir for rescue or simplification of rescue therapy: 48 weeks’ observational data. BMC Infect Dis. 2017; 17: 658.
10. Olliges  E, Bührlen B,  Fischer F, et al. Health-related quality-of-life in people living with HIV after switching to dual therapy with ritonavir-boosted darunavir + dolutegravir: a DUALIS sub-study. AIDS Care. 2021;1-10.