La prossima disponibilità di cabotegravir (CAB) e rilpivirina (RPV) in formulazione long acting (LA) apre una nuova ed entusiasmante era della terapia antiretrovirale. A fronte dell’elevata efficacia e tollerabilità mostrate, tale strategia impone al clinico nuove modalità di gestione dei pazienti.
Un punto nodale è rappresentato dalla compliance dei pazienti nel senso di mancato rispetto delle tempistiche di somministrazione. In tali situazioni, infatti, devono essere disponibili precisi consigli gestionali al fine di evitare una esposizione farmacologica subottimale. Ricordiamo che, a fronte della emivita plasmatica massimale, l’esposizione media ai due farmaci LA è inferiore a quella assicurata dalla schedula orale, seppur entro i margini che garantiscono l’efficacia virologica. In caso di significativi ritardi nella somministrazione delle dosi il rischio è che le concentrazioni scendano al di sotto dei valori minimi di efficacia (per esempio EC50) con una lenta discesa temporale, causata dalla lunga emivita dei farmaci, e quindi un prolungato stazionamento nella zona di esposizione farmacologica subottimale, elemento di comprovato rischio di selezione di mutazioni di farmacoresistenza anche per composti considerabili a barriera genetica medio-alta (1).
La soglia temporale di ritardo: gli scenari ipotizzati
Un primo punto è la definizione della soglia temporale di tolleranza massima, ovvero sino a quando può essere posticipata (o anticipata) la somministrazione intramuscolare di CAB e RPV rispetto alla data indicata? E per contro cosa è necessario fare in caso il paziente si presenti oltre questa scadenza temporale?
La soglia temporale di ritardo è stata definita in 7 giorni, che va considerato dunque il ritardo massimo accettabile nella somministrazione delle dosi. Ne conseguono alcuni scenari che possono descrivere in modo sufficientemente accurato le diverse situazioni verificabili nel setting clinico (2,3).
Scenario A. Qualora il paziente si presenti o programmi di presentarsi con ritardo inferiore ai 7 giorni non deve assumere farmaci per os. Dopo la somministrazione ritardata il paziente prosegue con il calendario delle somministrazioni bimestrali definito in origine, senza alcuna variazione (Figura 1, a-b).
Scenario B. Qualora il paziente tardi o preveda di tardare oltre i 7 giorni gli viene consigliato di iniziare una bridging therapy con i medesimi composti CAB e RPV, assunti in monosomministrazione quotidiana per via orale (formulazione che sarà disponibile insieme alla sospensione orale iniettabile im). Questo sottende la disponibilità per il paziente di tali formulazioni quale strategia di emergenza.
La gestione delle iniezioni successive in caso di ritardi di somministrazione di oltre una settimana si differenzia in funzione della stessa durata del ritardo terapeutico, come sintetizziamo di seguito.
Scenario B-1: ritardo di somministrazione dei farmaci di un periodo compreso tra 1 e 4 settimane. In tal caso viene consigliata al paziente l’assunzione di CAB e RPV in formulazione orale daily sino alla successiva somministrazione intramuscolare (Figura 1, c-d). In seguito la schedula terapeutica per via im prosegue con somministrazione ogni due mesi calcolati dalla stessa somministrazione ritardata (2,3).
Scenario B-2: ritardo di somministrazione dei farmaci di un periodo oltre le 4 settimane. In tale situazione il paziente deve ovviamente proseguire l’assunzione dei composti orali sino alla somministrazione intramuscolare (Figura 1, e-f).
Successivamente il paziente deve riprendere la schedula iniziale, ovvero una seconda somministrazione ad 1 mese di distanza e dopo questa la somministrazione abituale ogni 2 mesi (2,3).
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La somministrazione dei farmaci: le problematiche
Un secondo elemento è la necessità di una adeguata somministrazione dei farmaci. Nell’analisi dei pochi fallimenti osservati negli studi registrativi, si sono evidenziati, oltre a fattori di rischio squisitamente virologici (presenza al baseline di mutazioni per NNRTI, sottotipo A6 o A1), anche elementi demografici quali il sesso femminile e, specialmente, un BMI uguale o superiore a 30 (4). Questo fa supporre che non rivestano un ruolo importante solo le modalità di conservazione e preparazione dei farmaci, nel senso di rispetto della catena del freddo e adeguata diluzione dei preparati, ma pure la modalità di iniezione. Laddove quest’ultima avvenga in regione anatomica senza componente adeguata, per esempio ove è presente un pannicolo adiposo ben rappresentato, il conseguente assorbimento dei farmaci potrebbe risultare alterato (1). Infatti, negli studi registrativi i soggetti in fallimento virologico hanno mostrato una esposizione plasmatica ai farmaci uniformemente ai livelli inferiori del range atteso.
In conclusione, la preparazione gestionale della terapia LA deve coinvolgere tutte le figure sanitarie implicate assieme ai pazienti stessi, al fine di rinnovare una nuova alleanza terapeutica che consenta di conoscere e condividere le strategie già individuate per trattare con successo tutte le situazioni di real life che si discostano dagli schemi preordinati.
Bibliografia
- Hodge D, Back DJ, Gibbons S et al. Pharmacokinetics and Drug–Drug Interactions of Long-Acting Intramuscular Cabotegravir and Rilpivirine. Clin Pharmacokinet 2021; 60, 835–853.
- Han K, Baker M, Pate P et al. Population Pharmacokinetic (PPK) Modeling and Simulation of Long-Acting (LA) Cabotegravir (CAB) to Inform Strategies Following Dosing Interruptions in HIV-1 Infected Subjects. IDWeek 2019, abstract 1532.
- Rossenu S, Neyens M, Van Solingen-Ristea R et al. Population pharmacokinetic (PopPK) modeling and simulation of monthly intramuscular (IM) long-acting rilpivirine (RPV LA) to inform strategies following dosing interruptions in HIV-1 infected subjects. IAC 2020, PEB0264.
- Jaeger H, E. Overton T and Richmond G. Week 96 Efficacy and Safety of Cabotegravir + Rilpivirine every 2 months: ATLAS-2M. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Boston 2021, abstract 401.
