Fosfomicina è un antibiotico con struttura di acido fosfonico non correlabile ad alcuna altra classe di agenti antibatterici. Fu sviluppata in Spagna nel 1969 da colture di Streptomyces fradie ed è presente nell’armamentario farmaceutico da ormai quasi mezzo secolo (1). La sua azione antibatterica avviene, con effetto irreversibile, nella prima fase della sintesi del peptoglicano attraverso l’inibizione dell’enzima MurA, agendo come un analogo del fosfoenolpiruvato (1).
La figura 1 riassume i meccanismi di questa azione antibatterica che sono alla base di un ampio spettro di attività che comprende sia germi Gram positivi (inclusi il 70-90% di Staphylococcus species meticillina-resistenti e di Enterococcus species glicopeptide resistenti), Hemophilus species, Enterobacteriales multiantibiotico-resistenti (MDR), quali il 90-100% di Escherichia coli produttrici di ESBL, il 40-90% di Klebsiella species produttore di KPC, o il 70-90% di Enterobacter, Proteus e Serratia species (1). La attività nei confronti di Acinetobacter species è meno prevedibile (1,2); nei confronti di Pseudomonas aeruginosa invece oltre il 70-80% dei ceppi presenta una MIC ≤ 64 mg/l, raggiungibile con elevati dosaggi (16-24 gr infusi endovena nelle 24 ore) (1,2). Contro questi elementi sicuramente favorevoli, la figura 1 mostra anche i meccanismi alla base della frequente insorgenza di resistenza che possono caratterizzare l’impiego di questo antibiotico in monoterapia (1). Un aspetto quest’ultimo che riduce anche la efficienza che fosfomicina avrebbe nel prevenire la formazione di biofilm o la sua attività nel biofilm maturo (3,4).
Infine fosfomicina ha una moderata attività intracellulare sebbene meno spiccata di chinoloni o tetracicline: negli esperimenti di penetrazione del tessuto osseo infetto con Staphylococcus aureus, furono osservate riduzioni nell’inoculum batterico intra-osteoblastico simili a quelle ottenute con tigeciclina o linezolid ed una capacità di prevenire la formazione di “small colony variants” (stipiti batterici antibiotico-resistenti) superiore a clindamicina e tigeciclina e solo leggermente inferiore a daptomicina e ceftarolina (5).
Effetto sinergico in combinazione con altri antibiotici: studi in vitro
Se l’insorgere della resistenza, soprattutto in corso di infezioni gravi da Gram negativi, ne rappresenta il lato oscuro, una peculiarità ben nota di fosfomicina è la capacità di essere sinergica con altri antibiotici verso pressoché tutte le specie batteriche: tale effetto non rappresenta solo il potenziamento dei singoli effetti battericidi dei farmaci in combinazione, ma anche una possibilità di prevenzione delle mutazioni che sottengono la resistenza. (1,2,6). In aggiunta, di un certo interesse è anche il documentato sinergismo con la N-acetilcisteina (fluidificante spesso utilizzato nelle Terapie Intensive, sia endovena che aerosol, come adiuvante nella terapia delle polmoniti) nei confronti di Enterobacteriales, quali E. coli, sia in senso di maggior effetto battericida che di interazione con la formazione di biofilm (7).
Farmacocinetica e farmacodinamica
Fosfomicina è un antibiotico considerato ad azione tempo-dipendente con parametro ottimale di esposizione un rapporto AUC 24h/MIC>3000 (1,5,6). Fosfomicina si distribuisce adeguatamente in quasi tutti i distretti inclusi osso, cute ed annessi, sistema nervoso centrale, vie respiratorie e vie biliari (1). è eliminata in forma attiva attraverso l’emuntorio renale raggiungendo concentrazioni ben più elevate dei valori di MIC dei classici uropatogeni. In commercio sono disponibili sia la formulazione calcica di 3 gr per uso orale (fosfomicina trometanolo) che la formulazione sodica per uso endovenoso. La prima è impiegata per le infezioni del tratto urinario sia in unica dose per le cistiti non complicate sia in monodose ogni due-tre giorni per trattamenti più protratti di infezioni complicate. La seconda è impiegata in monoterapia per le infezioni urinarie e prevalentemente in combinazione per le altre infezioni gravi (1,5).
Fosfomicina endovena per infezioni da germi antibiotico-resistenti: studi clinici randomizzati
La tabella 1 mostra una sintesi dei trial clinici randomizzati e controllati per cui si è indagato il potenziale ruolo di fosfomicina per uso endovenoso. Sono in tutto 5 ed uno di questi, che riguarda la sepsi neonatale, è tuttora in corso ed al momento sono disponibili solo dati di farmacocinetica di fosfomicina in età neonatale (1,2).
Un secondo studio riguarda il ruolo della combinazione colistina+fosfomicina verso colistina in monoterapia nel trattamento delle infezioni gravi da Acinetobacter carbapenem resistente. Anche se, forse per le dimensioni del trial (circa 50 pazienti arruolati per braccio), non si dimostra una superiorità clinica della combinazione, tuttavia è significativamente superiore con quest’ultima la percentuale di successi in termini di eradicazione microbiologica (1,2).
Due trial sono stati conclusi sulla efficacia di fosfomicina nel trattamento di infezioni urinarie complicate/pielonefriti acute da Enterobacteriales/E. coli ESBL positive (2). Nel confronto con piperacillina/tazobactam si è osservata una non inferiorità con una superiorità del 10% in termini di successi clinici a favore di fosfomicina (54% verso 64%, rispettivamente) (2); vicerversa nel confronto con meropenem la superiorità di successi clinici del 10% è a favore del carbapenem (68%) rispetto a fosfomicina (58%), e questo a causa dei fallimenti legati alla comparsa di ipernatriemia che rappresenta il principale effetto collaterale indesiderato (8). Degna di nota, sebbene non comportasse una differenzasignificativa, è stata la risposta microbiologica favorevole che si ottenne con fosfomicina. Sebbene non fu dimostrata la non inferiorità rispetto a meropenem, fosfomicina venne comunque considerata un trattamento valido delle infezioni urinarie complicate da E. coli ESBL positivo quanto meno in casi selezionati (8).
L’ultimo studio in tabella 1 riguarda l’eventuale vantaggio in termini di efficacia clinica dell’impiego della associazione di daptomicina+fosfomicina rispetto alla daptomicina in monoterapia. Sebbene, probabilmente in rapporto alla inadeguata dimensione della popolazione indagata, non fu dimostrata una superiorità in termini di successi clinici della combinazione rispetto alla monoterapia, la differenza a favore della prima è risultata pari al 12% (9).
Fosfomicina orale o endovena: studi osservazionali
Per quanto riguarda le infezioni non complicate del tratto urinario sostenute o meno da bacilli Gram negativi produttori di ESBL o carbapenem resistenti, in letteratura sono presenti diversi studi clinici osservazionali che indicano un impiego favorevole di fosfomicina orale come monoterapia in dose singola (2). In generale la percentuale di successi clinici è di circa il 90% (1,2).
Per le restanti infezioni, che includono quelle a carico di cute e tessuti molli, polmoniti, batteriemie, endocarditi, osteomieliti, artriti settiche e infezioni del sistema nervoso centrale, peraltro sostenute da patogeni diversi, fosfomicina è stata studiata ed usata per almeno due decadi, grossomodo fino agli anni 2000, con dosi giornaliere impiegate di gran lunga inferiori a quelle di impiego attuale e in monoterapia: in queste circostanze fosfomicina ha dimostrato in confronto con altri farmaci una sostanziale equivalenza ma anche la selezione nel 4% circa dei casi di antibiotico-resistenza (1).
Più recentemente, nell'era della “multiantibiotico-resistenza”, coerentemente ai dati degli studi in vitro di attività sinergica, fosfomicina è stata impiegata in pratica costantemente, come farmaco partner per trattare le stesse già menzionate infezioni soprattutto come terapia di salvataggio dopo iniziali fallimenti di altri trattamenti (1,2). Uno degli esempi più interessanti riguarda la associazione imipenem+fosfomicina nei confronti di infezioni intravascolari o di ossa ed articolazioni sostenute da MRSA e fallite in precedenza con trattamenti standard a base di glicopeptidi. Allo stesso modo fosfomicina è stata spesso impiegata vantaggiosamente come terapia di salvataggio in aggiunta a glicopeptidi/lipopeptidi in infezioni gravi da Gram positivi, incluse Staphylococcus species meticillina-resistenti (2,4).
Considerazioni conclusive
Per un impiego ottimale di fosfomicina saranno necessari ulteriori studi con trial controllati, maggiore adozione in clinica del monitoraggio farmacocinetico ed acquisizione da parte dei laboratori di Microbiologia di tecniche rapide e semplici da attuare per determinarne l'attività in vitro (l’attuale metodica di riferimento per fosfomicina è estremamente indaginosa) e, se possibile, per lo studio dei sinergismi con altre molecole (4,10).
Fosfomicina sembra destinata nel prossimo futuro a rappresentare un importante sussidio per la terapia delle infezioni da MDR.
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